第7章大环内酯类抗生素剖析.ppt

第七章 MLS类抗生素及细菌耐药性第一节 MLS类抗生素的结构特性  MLS类抗生素的结构特性 MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)是一类包括： 十四、十五和十六元大环内酯类抗生素； 林可霉素类抗生素； 链阳性菌素类抗生素。 MLS类抗生素的结构特性 1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药性机制非常相似； 2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球菌有效； 3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效； 4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。 第七章 MLS类抗生素及细菌耐药性第一节 MLS类抗生素的结构特性 MLS类抗生素的作用机制 一般认为：MLS类抗生素为第Ⅰ类型的蛋白质合成抑制剂，即阻断50S中肽酰转移酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能与A位上的氨基酰tRNA结合形成肽键。 MLS类抗生素对50S核糖体上肽酰基转移酶结构域的结合位点 MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式 一、红霉素的抗菌作用机制 核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性直接相关。一旦核糖体功能受到破坏，细胞会由于不能合成蛋白而死亡。 红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作用方式有两种： 一是抑制50S核糖体大亚基的形成; 另一个是抑制核糖体的翻译作用。 1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成 50S大亚基是由23S rRNA、5S rRNA和20多种蛋白组装而成的，组装过程中先后有32S、42S中间产物产生。 当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有功能的50S亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与红霉素在成熟50S大亚基上的结合位点相似但不完全相同），于是 50S大亚基的组装就被停止，而这个无功能的50S大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如RNaseE）降解掉。 从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降低，细菌的生长被抑制住了。 1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成 一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成的抑制作用是特异性的，即30S亚基的形成不受抗生素的影响，而且已组装好了的50S大亚基也不会被降解。 但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗生素泰利霉素（telithromycin）及ABT-773能在相同程度上抑制50S和30S亚基的组装。 2、红霉素抑制核糖体的翻译 核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起来完成遗传信息mRNA到多肽链的转变。核糖体上与多肽合成有关的活性位点有5个： 1）mRNA结合部位； 2）接受AA-tRNA的部位； 3）结合或接受肽基tRNA的部位； 4）肽基转移部位（P位）； 5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。 红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶来完成的。 2、红霉素抑制核糖体的翻译 肽酰转移酶中心定位在23S rRNA结构域V的中心环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和rRNA磷酸骨架所带的电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）； 新生肽释放隧道主要是由RNA组成，但它也含有L4和L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是由L22和L4组成的（见图），这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能至今未知，推测可能通过由L22和L4形成的这个限制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。 新生肽释放隧道的部分示意图 1）红霉素在核糖体上的结合位点 L22和L4形成的门防就是红霉素结合的靶位点之一。 通过两种放射性标记了的红霉素衍生物与核糖体结合实验发现L22及L4上有放射性，并且还发现蛋白质L15能脱离50S 大亚基在溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微弱。 2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制 红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应实现的： 一是红霉素可抑制蛋白合成延伸； 二是红霉素能促进肽酰tRNA的脱落，也就是当AA-tRNA结合到核糖体A位并与P位上的肽链形成肽键时，红霉素能阻断肽酰tRNA（ptRNA）从核糖体A位到P位的转位，并刺激ptRNA 从核糖体上脱落，脱落下来的ptRNA会被ptRNA水解酶降解释放出未成熟的肽链。 二、链阳性菌素的协同作用机制