第12章化学小分子药物剖析.ppt

第12章 化学小分子药物 Contents 12.1 药物化学的定义及发展简史 药物化学 对药物结构和活性进行研究的一门学科，研究内容涉及发现、修饰和优化先导化合物，从分子水平上揭示药物及具有生理活性物质的作用机理，研究药物及生理活性物质在体 内的代谢过程。 分类 天然或合成的化学药物 生物药物 小分子统治了诸如心血管和中枢神经系统等治疗领域 ，这一市场并不仅是被me-too药物所饱和，还遭受市场快速下降的折磨， 这主要是由于重要专利品牌药物专利期满后仿制药的快速流入。 生物药物将能保证制药公司长久的增长，主要是由于其受到仿制药的冲击较少。 “me-too”药物 具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。 旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究，要点是找到不受专利保护的相似的化学结构，这种研究有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。 12.2 药物作用原理 12.2.1 药物-受体相互作用 受体：能特异识别摄入机体内的药物并与之发生作用，通过中介的信息传导与放大系统，产生药物效应。 配体：能与受体特异性结合的物质。 多数受体是膜蛋白，可选择性的与小分子药物通过化学方式结合，形成药物-受体复合物。 能量 药物-受体复合物 ＜ 药物、受体复合物分离 药物＋受体 药物-受体复合物 药物-受体复合物的形成通常是熵变不利的过程； 药物与受体之间的作用必须是一个焓变有利的过程，补偿减少的熵值，使过程的自由能为负值，有利于药物和受体结合。 共价键 离子键 范德华力 氢键 偶极-偶极作用 疏水作用 金属离子络合 Penicillin 12.2.2 作用于酶的药物 作用于酶的药物 酶抑制剂 疾病的发生原因 机体内某种特定代谢产物失调引起的，可能是由外来微生物或是自身细胞生长异常所致。 抑制特定酶的活性就可杀死病原体或校正新陈代谢不平衡，治愈疾病。 酶抑制剂分类 可逆：通过非共价相互作用，如氢键、离子键等。 不可逆：通过共价结合，对酶的抑制是不可逆，又称失活剂。 根据与酶结合位点不同分类 竞争性抑制剂 ：与被抑制的酶的底物有结构上的相似性，能与底物竞相争夺酶分子上的结合位点，从而产生酶活性的可逆的抑制作用，与酶的活性中心相结合，结合是可逆的。 非竞争性抑制剂：抑制剂与酶分子在底物结合位点以外的部位结合，不影响酶与底物的结合。因此，只影响酶催化反应的最大反应速度， 12.2.3 作用于核酸的药物 80-90%的癌症都是由DNA损伤引起的，许多药物都是以核酸为靶点，包括抗癌剂和杀菌剂。 作用于DNA的药物分类 （1）DNA可逆性结合剂 与DNA通过非共价作用进行可逆结合，干扰DNA与环境中水、金属阳离子等小分子的相互作用，破坏DNA结构，发生裂解。 （2）DNA不可逆性结合剂 与DNA碱基发生不可逆结合反应，形成共价键结合的药物。 烷化剂药物的作用原理 与DNA上的亲核性基团发生亲核取代反应，形成共价键，使DNA失活或断裂。 （3）DNA断裂剂 通过产生活性自由基使DNA的核苷酸链断裂的药物。 作用于RNA的药物 核糖体RNA药物 通过与核糖体RNA键合抑制蛋白质的合成。 12.2.4 作用于非酶蛋白的药物 离子通道 转运蛋白 信号转导蛋白 热休克蛋白 1）离子通道 离子通道药物通过和离子通道上的受体结合或分离，控制通道的开关。 许多酶反应依赖于离子浓度变化。 搞清离子通道和病毒蛋白之间的相互作用，利用一些选择性抑制剂等药物使离子通道暂时关闭，可阻断病毒进入细胞或抑制新合成的病毒释放，遏制病毒感染新的细胞，这为抗病毒药物的设计提供了新的思路。 目前很多抗流感病毒的药物就是利用了流感病毒的离子通道蛋白作为药物标靶