01抗菌药课程.ppt

常见病原微生物种属 细菌 G+球菌：金葡菌、肺炎双球菌、溶血性、草绿色链球菌 G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌 G-杆菌：大肠杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌、伤寒杆菌 G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌 真菌 病毒 螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 支原体：肺炎支原体 衣原体：沙眼衣原体 现代抗菌药物发展简史 1929年：Fleming发现青霉素 1935年：Domagk发现染料百浪多息的抗菌作用 1940年：Florey和Chain成功分离提纯青霉素 1950s: 发现链霉素、氯霉素、多黏菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素 1960s: Beecham提纯6-PAP，半合成青霉素开始发展，头孢菌素萌芽 1970s：头孢菌素发展，新型半合成青霉素出现 1980s：三代头孢菌素、单环类、β-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类抗菌药崛起 1990s~今：针对耐药菌开发新品种 常用术语 抗菌药：能抑制或杀灭病原菌，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括抗生素和人工合成药。 抗生素：由各种微生物产生的、能抑制或灭活其它病原微生物的物质，包括天然抗生素和人工半合成抗生素。 常用术语 抗菌谱：抗菌药物的抑制或杀灭病原微生物的范围。 窄谱抗菌药：仅对一种细菌或几种细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄 广谱抗菌药：对多种不同病原微生物有效的抗菌药，抗菌范围广。 常用术语 杀菌药：即能抑制细菌的生长繁殖，又能杀灭细菌的药物。如：青霉素类，头孢菌素类、氨基糖甙类，喹诺酮类； 最低杀菌浓度（MBC)：能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。 Bactericidal vs bacteriostatic 正常情况下：细菌维持其生长繁殖，有赖于其结构完整和代谢功能正常。 抗菌药物的作用机制：主要是通过干扰病原体的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭 病原体的作用。 革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌一些特性的比较 二、耐药性的种类： 固有耐药（natural resistance,intrinsic resistance ） 获得性耐药（acquired resistance） 多重耐药性（multi-drug resistance,MDR) 交叉耐药性(cross resistance) 固有耐药性 也称天然耐药性（natural resistance）或内源性耐药性（Intrinsic resistance）,它决定抗菌药的抗菌谱。 固有耐药性的特点： 是由细菌染色体基因决定，它决定抗菌药的抗菌谱。 代代相传 不会改变 如肠道杆菌对青霉素的耐药。 获得性耐药 由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭； 细菌的获得性耐药特点： 不再接触抗生素可消失 可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。 多重耐药性(multiple resistance, MDR) 系指细菌同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药性（多药耐药） 主要机制是外排膜泵基因突变, 其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。 MDR的出现决定了联合用药的必然; MDR菌株的高频率出现, 意味着抗微生物药物时代即将结束。 交叉耐药性(cross resistance) 指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。 是指药物间的耐药性互相传递, 主要发生在结构相似的抗菌药物之间。 如目前大肠杆菌对喹诺酮类的交叉耐药率巳超过60%。 此外,有些抗菌药在体外药敏试验呈耐药, 但在体内仍具抗菌活性者, 称为假性耐药(pseudoresistance) 。 主动流出系统：将抗生素泵出细胞外的系统。由转运子、附加蛋白和外膜蛋白三个蛋白质组成，缺一不可，称三联外排系统； 转运子：位于胞浆膜，在系统中起泵的作用。 外膜蛋白：类似孔蛋白。位于外膜（阴性菌）或细胞壁（阳性菌），是药物被泵出细胞的外膜通道。 附加蛋白：位于运输子和外膜蛋白之间，桥梁作用。 大肠杆菌、金葡菌、空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统。 获得耐药性可通过基因突变垂直传递给子代进行转移； 更多见的是耐药基因的水平转移，即通过转导、转化、接合等方式，将耐药性从供体细胞转移给其他细胞。 通过水平转移的获得耐药性扩散迅速、广泛，耐药株可自身克隆扩散，也可与敏感株进行遗传物质的交换。 Resistance gene transmission 控制细菌耐药的措施： 2004年卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合颁布了《抗菌药物临床应用指导原则》： 1）严格控制抗菌药物的应用，合理使用抗菌药物； 2）可使用一