第二节 抗代谢药物综述.pptVIP

抗代谢药物的定义 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径?? 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径?? 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 抗代谢药物 vs 烷化剂 抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡?? 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物 抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 临床应用 抗瘤谱较窄 相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效?? 作用点各异，交叉耐药性相对较少 抗代谢物的结构特点 结构与代谢物很相似 将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 嘧啶拮抗物??嘌呤拮抗物??叶酸拮抗物 氟尿嘧啶 Fluorouracil, 5-FU 结构和化学名 5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione 添加氢（Added Hydrogen ） 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个） 由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面 5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione 结构特点 尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排概念 以卤原子代替氢原子 以5-FU抗肿瘤作用最好 Fluorouracil的合成： 稳定性 在空气及水溶液中都非常稳定?? 亚硫酸钠水溶液中较不稳定 作用机理 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物 抗瘤谱 显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等 治疗实体肿瘤的首选药物 不良反应 毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 Fluorouracil的前药 作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低 巯嘌呤 Mercaptopurine，6-MP 结构和化学名 6-嘌呤巯醇一水合物 Purine-6-thiolmonohydrate 嘌呤类抗代谢物  作用机理  应用  用于各种急性白血病的治疗 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效 溶癌呤  巯鸟嘌呤  甲氨蝶呤 结构和化学名  稳定性  叶酸（ Folic Acid） 作用机理图 叶酸的拮抗剂  叶酸的拮抗剂  甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合  抗癌谱  中毒解救 -亚叶酸钙  小结  * 第二节　抗代谢药物 Antimetabolic Agents 1 2 3 5 氟丙醛酸 强碱 2-氟-3-脲丙烯酸 FUDRP TDRP TS TS 5,10次甲基四氢叶酸 FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸 TS:胸腺嘧啶合成酶 替加氟 双呋氟尿嘧啶 1 2 3 4 5 6 7 8 9 *