18第十六章合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药12节解说.ppt

4、减少毒性 3-羧基和4-酮基，极易和金属离子形成螯合物， 不仅降低药物的抗菌活性，也使体内金属离子 流失，故不宜与牛奶等含金属离子的食物同服 8-F，光毒性 5、改善药物代谢动力学性质 * * * * * * * ★ 1908年合成磺胺类药物母体对氨基苯磺酰胺，作为合成偶氮染料的中间体, 无人注意它的医疗价值 ★ 1932年Domagk发现用对氨基苯磺酰胺合成的偶氮染料百浪多息，可使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并于次年报告了第一例用百浪多息治愈链球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣 一、发展 ★ 起初认为药效结构为偶氮基团，后来发现没有磺酰氨基的偶氮化合物无效。法国巴斯特研究发现百浪多息体外无效，体内代谢为对氨基苯磺酰胺产生抑菌作用，于是确定对氨基苯磺酰胺才是药效基团。 一、发展 ★ 1935年合成第一个磺胺类药物对氨基苯磺酰胺（磺胺） ★ 1935~1946年，合成5500多种磺胺衍生物，其中20多种 用于临床。如1938年磺胺醋酰；1940年磺胺嘧啶；此后的 磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺脒、磺胺甲噁唑等。 一、发展 磺胺醋酰 磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑 ★ 磺胺类药物副作用多，如利尿、低血糖、尿路结石等， 大部分现已不用。 ★ 磺胺类药物副作用可开发新药，如利尿药、降血糖药。 一、发展 乙酰唑胺 呋塞米 氢氯噻嗪 甲苯磺丁脲 格列本脲 二、结构 1、母体——对氨基苯磺酰胺 2、分类（按作用时间长短） 短效磺胺：磺胺 中效磺胺：磺胺嘧啶 长效磺胺：磺胺甲噁唑 1、两性 酸性小于碳酸，其钠盐水溶液能吸收空气中 二氧化碳析出沉淀，故配制时水要预先煮沸 2、重氮化-偶合反应——芳伯氨基 3、与金属离子生成有色沉淀——磺酰胺基 三、性质 ——芳伯氨基弱碱性，磺酰胺基弱酸性 四、作用机理 磺胺类药物： 与PABA 分子大小和 电荷分布极相似，产 生竞争性拮抗，抑制 二氢叶酸合成酶，阻 碍二氢叶酸生物合成 甲氧苄啶(磺胺增效剂) 抑制二氢叶酸还原 酶，阻碍二氢叶酸 还原为四氢叶酸 双重阻断 协同作用 抗菌增强 联用 对氨基苯甲酸 PABA 二氢 叶酸 四氢叶酸 二氢叶酸 合成酶 二氢叶酸 还原酶 辅酶F DNA 对氨基苯磺酰胺为活性必需，即芳伯氨基与磺酰胺 基在苯环上必须为对位，邻位和间位无效 芳伯氨基游离或体内能被代谢为游离氨基有效，即 氨基的游离或潜在游离状态是保持活性的关键，如 RCONH-、R-N=N-、-NO2、H3CNH-、(H3C)2N-等 磺酰胺基N-单取代活性增加，杂环取代更好；N,N- 双取代活性丧失，即N上保留一个H为活性必需 苯环被其它环替代，或在苯环其他位置引入取代基 活性降低或丧失 五、构效关系 对氨基苯磺酰胺母体 六、代表药物——磺胺嘧啶 与硝酸银溶液生成磺胺嘧啶银，具抗菌和收敛作 用，特别对铜绿假单胞菌有抑制作用，用于烧伤、 烫伤创面的抗感染。类似药物还有磺胺嘧啶锌。 对氨基苯磺酰胺母体 六、代表药物——磺胺甲噁唑 磺胺甲噁唑与抗菌增效剂甲氧 苄啶合用(5:1)，组成复方制剂， 称复方新诺明，抗菌作用增强 本身具有抗菌活性，与磺胺类药物联用，通过抑制 二氢叶酸还原酶，产生协同作用而增强抗菌活性。 与磺胺甲噁唑组成复方制剂复方新诺明。 七、抗菌增效剂——甲氧苄啶 七、抗菌增效剂——舒巴坦 本身具有抗菌活性，与b-内酰胺类抗生素联用，通过抑 制b-内酰胺酶，减少药物水解代谢而增强抗菌活性。与 氨苄西林1:1以次甲基相连形成双酯结构的舒他西林。 本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，与b-内酰胺类抗生 素联用，通过抑制b-内酰胺酶，减少药物水解代谢而增强 抗菌活性。其钾盐与阿莫西林组成复方制剂奥格门汀。 七、抗菌增效剂——克拉维酸 本身不具有抗菌活性，与b-内酰胺类抗生素或抗结核 药对氨基水杨酸等有机酸类药物联用，通过抑制有机 酸的排泄，增加血药浓度而增强抗菌活性。 七、抗菌增效剂——丙磺舒 有机酸类（b-内酰胺抗生素或 抗结核药对氨基水杨酸等） 抑制有机酸的排泄 增加血药浓度 无 丙磺舒 b-内酰胺抗生素（阿莫西林） 复方制剂（奥格门汀） 抑制b-内酰胺酶 减少药物水解失活 无或弱 克拉维酸 b-内酰胺抗生素（氨苄西林） 1:1以次甲基相连成双酯结构 （舒他西林） 抑制b-内酰胺酶 减少药物水解失活 有 舒巴坦 磺胺类（磺胺甲噁唑） 复方制剂（复方新诺明） 抑制二氢叶酸还原酶 阻断四氢叶酸合成 有 甲氧苄啶 合用药物 作用机制 本