狂牛症的凶手 ~ 普里昂蛋白质.docVIP

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1997 --- for his discovery of Prions - a new biological principle of infection 一. 普里昂 (Prion) 的相關疾病 : 普里昂，Prion，這是1997年的諾貝爾生理醫學獎得主 Stanley Prusiner 所致力研究的主題。Prion 這一個名詞也是由 Prusiner 所創，意指感染性蛋白顆粒（proteinaceous infectious particle）。Prusiner致力於闡明prion在人類及其他動物身上發現的傳染性海綿狀腦病變（transmissible spongiform encephalopathy）中扮演的角色。例如曾一度在歐洲流行的狂牛症（Bovine Spongiform Encephalopathy，BSE）、羊的搔癢病（scrapie）、人類的古茲菲德-雅各氏症（Creuzfeldt-Jacob disease，CJD）及GSS症（Gerstmann-Straussler-Scheinker disease）等等，這些腦性病變的病原體就是由prion扮演主要角色。各種由prion所引起的人類疾病列於表一。 其實在1957年Carleton Gajdusek (1976年諾貝爾生理醫學獎得主) 就已經在新幾內亞高地的原住民發現一種奇異傳染性致死病，起先運動失調，之後變成痴呆然後死亡，此疾病稱為古魯症（Kuru），這是因為當地居民有吃食去世親人屍腦的習俗，造成此種疾病的傳染。這也與prion有關。 表一. 各種由prion所引起的人類疾病 雖然現在關於CJD的病原體研究還尚未徹底，也有人懷疑不只是只有單純的蛋白質prion參與，可能還有核酸或其他病毒等因子共同參與。所以此諾貝爾獎似乎頒得早了些。不過Prusiner的貢獻確是有其及價值存在。以前我們所認知的疾病病原體最簡單的形式不外乎是由核酸和蛋白質所構成的病毒，如今卻發現在蛋白質層次的病原體。而且prion看起來似乎也有違生命科學的中心法則，prion此蛋白質不必藉由核酸為藍本而可大量複製增殖本身蛋白質。種種現象都開啟了科學界的許多大門，故Prusiner的貢獻的確不可忽視。 二. PRNP (A) PRNP Prion 全名：：、，，，，，： C=cellular SC=scrapie cellular location 一種glycoprotein resides at the surface of nerve cell structure 兩者有相同的蛋白質一級結構,但二級結構不同 Protease K 受protease k分解,維持一定量 能抵抗protease k的分解 Stability Stable Unstable *Protease K 為一種protein-digesting enzyme PrP有兩種isoform，一種是正常的，另一者為不正常或突變性。 PrPC: Prion Protein Cytosol 正常的蛋白質 PrPSc: Prion Protein Scrapie 不正常蛋白質 PrPc對於Protease K有高度敏感性，故又稱PrP-sen ( protease-sensitive PrP )，其大致結構示於圖一。不正常的PrP則稱為PrPsc( PrP scrapie， 羊搔癢病PrP )，此形式會有自動聚集的傾向，並且對於Protease K有抵抗性，故又稱為PrP-res( protease-resistant PrP )。 (C).結構差異: 是主要造成治病的原因: Prpc主要是由α-helix構成,幾乎沒有β-sheet的片狀結構;而Prpsc則是由β-sheet為主要結構。兩者的蛋白質一級結構都帶有相同胺基酸 ,可由模式圖發現,Prpc在摺疊的時候,會形成S-S(雙硫鍵),此即cystine bond; Prpsc 則無法將S和S靠在一起,而讓SH-基暴露在外,造成致病 力。如圖一．二 圖一 圖二 三 .Prion致病的機制 : Prion致病的機制是由於PrPc轉形成PrPsc，之後造成PrPsc的自動聚合現象，因為形成的PrPsc本身或其聚合體會再去誘導PrPc轉形成PrPsc。所以一旦感染了不正常的PrP就會引發正常的PrPc也轉成致病性的形式。這就是Prion之所以具有傳染性的原因，而這也就是這種蛋白質為什麼看起來像是具有自我複製的能力所在。 一般，PrPc受protease K調控而維持一定的量。PrPsc則因為結構上的不穩定而只有少量存在。但是一旦有足夠的PrPsc，例如之前所述