双酚A早期暴露对雄性大鼠海马区雌激素受体信号影响.pdfVIP

摘要 摘 要 双酚 A(Bisphenol A, BPA)是一种广泛存在于 日常塑料和环氧树脂制品中的 环境雌激素。越来越多的证据显示，在胎儿期或新生儿期持续暴露在 BPA 中会影 响大脑的发育和分化，并导致成年后大脑功能和行为的异常。目前认为，BPA 的 上述生物学效应主要是通过与脑内雌激素竞争性结合雌激素受体(estrogen receptor, ER) ，影响ER 在神经细胞内的表达并干扰正常的 ER 信号而完成。由于 ER 信号不仅依赖于受体本身的表达水平，同时取决于受体的磷酸化以及核转位 等生理过程，而当前对 BPA 是否影响大脑发育过程 ER 的磷酸化及其核转位等尚 不得而知。在本研究中，我们以 SD 大鼠为研究对象，观察出生后低剂量 BPA 暴 露对大脑海马区 ER mRNA 和蛋白质表达水平的影响，并侧重探讨其对 ER 磷酸 化和核转位过程的可能作用。我们发现，在出生后第 7 天到第 21 天，海马区 ERα mRNA 和蛋白质的表达出现了显著的下降，生后持续性 BPA 暴露引起海马 ERα 表达出现发育依赖的双向变化：即在生后第 7 和第 21 天，BPA 显著降低了 ERα mRNA 和蛋白质的表达水平；而在第 11 天，BPA 则显著提升两者的表达水平。 BPA 对 ERα 表达水平的影响可被低剂量的ER 受体阻断剂 ICI 182780 所逆转， 由于ICI 本身并不影响发育过程中 ERα 在海马中的表达变化，这就提示 ER 在介 导 BPA 调控 ERα 表达过程中有重要的作用。与此不同的是，在出生后第 7 和第 11 天，BPA 显著降低了 ERα 在细胞核内的表达水平，但对第21 天 ER 的表达无 显著影响。进一步分析表明：BPA 暴露显著降低了出生后第 7 和第 11 天 ERα 在 核内外的分布比率，提示BPA 同时损害了 ERα 的核转位过程。与 ERα 在发育期 海马表达显著下降不同的是，磷酸化 ERα 在出生后第 7 到第 21 天内只出现了轻 度的下降，BPA 暴露则可显著降低磷酸化 ERα 第 7 和第 11 天的表达水平，但对 其在出生后第21 天的表达无显著影响。上述作用同样可被 ICI 所阻断。进一步探 查发现，早期 BPA 暴露导致大鼠在成年后出现与海马相关的行为功能损害，ICI 预处理则可回救 BPA 引起的行为异常。总之，我们的研究表明：BPA 通过 ER 途 径干扰了发育期海马 ERα 的信号传导，进而对雄鼠海马的发育产生影响，并引起 成年后相关大脑功能的改变。 关键词：双酚 A ；海马；雌激素受体；大脑发育；磷酸化 III 万方数据 Abstract Abstract Bisphenol A (BPA) is an environmental endocrine disruptor which is widely used in the manufacturing of plastic and epoxy resin productions. There is increasing experimental evidence showing that continuous exposure to low level of BPA during perinatal period impairs brain development, resulting in the aberrant behavior in adults. The available information regar