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第十章 生化过程优化 1、概述 如何才能更好地发挥现代生物技术的作用？ 以工业微生物为例，选育或构建一株优良菌株仅仅是一个开始，要使优良菌株的潜力充分发挥出来，还必须优化其发酵过程，以获得较高的产物浓度(便于下游处理)、较高的底物转化率(降低原料成本)和较高的生产强度(缩短发酵周期) 1.1生化过程优化的主要研究内容 第一个方面是细胞生长过程研究 第二个方面是微生物反应的化学计量 第三个方面是生物反应过程动力学的研究（主要研究生物反应速率及其影响因素） 第四个方面的内容是生物反应器工程（包括生物反应器及参数的检测与控制） 1.2生化过程优化的目标 使细胞生理调节、细胞环境、反应器特性、工艺操作条件与反应器控制之间这种复杂的相互作用尽可能地简化，并对这些条件和相互关系进行优化，使之最适于特定发酵过程的进行。 发酵过程优化的基础是进行生物反应宏观动力学和生物反应器的研究。 1.3 如何实现生化过程的优化控制？ 建立动力学模型的目的：是为了模拟实验过程，对适用性很强的动力学模型，还可以推测待测数据，进而确定最佳生产条件 生化过程优化涉及非结构模型和结构模型的建立 非结构模型 把细胞视为单组分，则环境的变化对细胞组成的影响可被忽略，即细胞的生长处于所谓的平衡生长状态，此基础上建立的模型称为非结构模型 非结构模型是在实验研究的基础上，通过物料衡算建立起的经验或半经验关联模型 由于细胞内各组分的合成速率不同而使各组分增加的比例不同，即细胞生长处于非均衡状态时，必须运用从生物反应机理出发推导得到的结构模型 在考虑细胞组成变化的基础上建立的模型，称为结构模型 生物反应器的形式、结构、操作方式、物料的流动与混合状况、传递过程特征等是影响微生物反应宏观动力学的重要因素 20世纪40年代初抗生素工业的兴起，标志着发酵工业进入了一个新阶段 40年代末一门反映生物和化工相交叉的学科──生化工程诞生 1954年, Hasting指出, 生化工程要解决的十大问题是深层培养、通气、空气除菌、搅拌、结构材料、容器、冷却方式、设备及培养基除菌、过滤、公害 1964年Aiba等人认为通气搅拌与放大是生化工程学科的核心，其中放大是生化工程的焦点 20世纪60年代中期，建立了无菌操作的一整套技术 1973年Aiba等人进一步指出，在大规模研究方面，仅仅把重点放在无菌操作、通气搅拌等过程的物理现象解析和设备的开发上是不够的，应当进一步开展对微生物反应本质的研究 1979年，日本学者山根恒夫编著了《生物反应工程》一书，认为生物反应工程是一门以速度为基础，研究酶反应、微生物反应及废水处理过程的合理设计、操作和控制的工程学 1985年，德国学者卡尔?许格尔提出生物反应工程的研究应当包括两个方面的内容∶一是宏观动力学，它涉及生物、化学、物理之间的相互关系；二是生物反应器工程，它主要涉及反应器本身，特别是不同的反应器对生物化学和物理过程的影响 目前一般认为生物反应工程是一门以生物反应动力学为基础，研究生物反应过程优化和控制以及生物反应器的设计、放大与操作的学科 生物反应工程的研究主要采用化学动力学、传递过程原理、设备工程学、过程动态学及最优化原理等化学工程学原理，也涉及到生物化学、微生物学、微生物生理学和遗传学等许多学科领域，因此是一门综合性很强的边缘学科 生化反应工程的核心是生物反应过程的数量化处理和动力学模型的建立，实现发酵过程优化则是生物反应工程的研究目标 (1)生物模型； (2)传感器技术； (3)适用于生物过程的最优化技术； (4)系统动力学； (5)计算机─检测系统─发酵罐之间的接口技术 1) 针对有关发酵产品的生产过程进行微生物生长和产物形成的动力学研究，提出新的或修正的动力学模型或表达式； 2)结合现代生物技术产品的开发，进行基因工程菌、哺乳动物细胞或植物细胞的生长动力学和产物形成动力学的研究； 3)在动力学研究的基础上进行过程优化控制的研究，包括状态观察方程的建立、观察数据的噪声过滤、不可测参数及状态的识别、过程离线或在线的优化控制。 其中尤以流加发酵的最优化研究报道居多 生化过程优化的微生物反应原理 生化过程数量化方法 微生物反应动力学 微生物反应优化的一般原理 （1）大肠杆菌生长过程中观察到下列现象∶ 在大肠杆菌快速生长期间，生物合成的中间体很少渗漏到胞外培养基中，结构单元(氨基酸、核酸等)的合成速率和聚合形成大分子的速率一致 大肠杆菌胞内的大分子物质随比生长速率而变化 一旦生长培养基中的结构单元足够，细胞就不再合成这些物质 特定的代谢途径代谢特定的底物，只有底物存在时，细胞才合成相应的酶 若两个不同的底物同时存在于培养基中，细胞先合成能在一种底物上以较高比生长速率生长的酶系，当这种底物消耗完毕，再合成利用另一底物的酶。 （2） 细胞生长过程可分