药物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治疗详解.pptVIP

药物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治疗 上海南京军区肝病研究中心 陈成伟 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。 药物性肝损害： 约占黄疸住院病人中的2%～5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%～40% 中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖， 可复制 特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制 分为：过敏性 免疫特异质 :可伴过敏症状 代谢性 代谢特异质 :与药酶遗传多态 性相关 药 物 CYP 激活生物活性 CYP 无毒代谢产物 活性中间代谢体 解毒 与细胞大分子共价结合 （形成与CYP等的加合物） 表达辅助刺激因子 树突状细胞 细胞死亡 （MHCⅡ+） 辅助性T细胞 树突状细胞（MHCⅠ+） B细胞 表达辅助刺激因子 　　 抗加合物抗体 细胞毒性T细胞 抗体或补体依赖性 细胞毒性细胞损伤 与 氧 应 激 相 关 的 肝 病 病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 启动因子 中毒与药物性肝病 氧应激形式 AIH、PBC、PSC 中心靶位 移植肝缺血再灌注 细胞对氧应激反应 肝癌 对乙酰氨基酚（PAPA） 通常1g以下不发生肝损； ＞ 5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭； 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI N-乙酰-对-苯醌胺 经谷胱甘肽解毒 过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。 立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、 易善复、利加隆、维生素E 肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素 （一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢, 保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 二）过敏（免疫）特异性 多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞6% 黄疸患者可用UDCA 症状重者慎用皮质激素 三）代谢特异性 治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年 除肝炎、淤胆外尚可致癌 口服避孕药 、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病，常由中草药和抗癌药等引起） 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。 NAC 的 药 理 作 用 A 1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止O2-。的生成 2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能 3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能 4、NO A 效应： NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作为NO载体促进收缩的微循环血管扩张 NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生，减少NO的产生 NAC 的 药 理 作 用 B 5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤 抑制NF-kB 介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶 iNOS 病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。 6、保护DNA （1）直接与烷化剂结合 （2）抑制环氧合酶 （3）抑制脂质过氧化反应 N-乙酰半胱氨酸（NAC 临床应用的三个阶段 NAC治疗AAP肝损—临床研究（1） A NAC对其它中毒性肝肾损害治疗 ———临床研究（A） NAC对其它中毒性肝肾损害治疗———临床研究（B） NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性中毒所致肝肾损伤，改善肝功能。 NAC对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有效果 NAC对肝衰竭的辅助治疗 ——临床研究（1） NAC对肝衰竭的辅助治疗 ——临床研究（3） NAC对慢乙肝重度多中心——临床研究 144例随即、双盲、平行对照研究 试验组： NAC 8g/d VD + 支持治疗 45d 安慰剂组：安慰剂 VD + 支持治疗 45d 说明：1、安慰剂外包装用法用量同NAC 2、治疗过程中不得使用降低胆红素类 药物，如PGE1、思美泰、熊去氧 胆酸、激素等 3、支持治疗处方： V-k1 促肝细胞生长素 血浆或白蛋白 雷尼替丁（114例共有 11例加抗毒治疗组5例，安慰剂组6例） 治疗结果 主要疗效指标观察结果 对总胆红素 TBil 的影响 对凝血酶原活动度（PTa 的影响 结 论 NAC联合综合支持治疗慢性乙型肝炎 重度 及慢性重型肝炎 早期）患者: 明显降低血清胆红素 提升凝血酶原活动度作用显著 　明显缩短疗程 乙酰半胱氨酸不良反应率较低、安全性好 NAC对肝细胞的保护作用 1、增加谷胱甘肽（GSH）合成 2、线性增强次牛磺酸（HTau）生成 3、通过补充GSH贮存量，刺激丙