华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORCI与个体化给药讲述.pptVIP

华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORC1与个体化给药杨小英宁夏医科大学总医院 药物治疗现状---医生的困惑和希望 房颤患者服用华法林后发生出血是困扰医生的临床难题，准确识别高危患者是进行干预的前提。 -----《美国心脏病学杂志》，2011 “我知道每个患者都不一样，而且需要个体化治疗，但我更需要知道他们有何不一样，如何根据这些不一样来实现个体化治疗。” -----一位中国临床医生，2009 药物治疗现状---病例有限、数据失真、措施滞后 药物存在毒性，严重危害患者生命生活质量； 医生依据临床试验报告预测毒性发生---病例有限； 典型人群，难以预测罕见毒性反应---数据失真； 措施只针对已发生的毒性反应---措施被动、滞后 药物治疗现状---传统治疗方案存在不足 标准治疗方案产生无效治疗和毒性治疗，即部分人群标准剂量高于或低于产生最大或最优效应的剂量； 药物选择或治疗方案、给药次数、疗程建立在某些成功治疗经验基础之上； 未提醒、指导或采取针对性预防措施； 未实现、实施个体化治疗 基因突变导致药物浓度的差异 药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制 药物代谢酶基因多态性 细胞色素P450酶(CYP)根据酶活性强弱将CYP 分为超强、强、中等及弱代谢型4 种表型, 每种表型在不同的种族人群中分布不同。临床所用的药物中, 有近80%的Ⅰ相代谢反应由CYP催化, 有报道的由于基因多态性引起的不良反应中, 有80%是被CYP催化的药物。目前已发现至少有53个CYP基因和24个假基因, 其中有显著意义的基因多态性的酶有CYP3A4，CYP2D6，CYP2C19，CYP2C9等。 药物转运基因多态性 药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠道吸收过程中有着重要的意义。药物的进一步转运，如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物组织中也与主动转运有着密切的关系。 P-糖蛋白(重要的膜载体)是MDR-1基因(也称ABCB1基因)编码的，ATP依赖跨膜外流泵，可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢物，这些药物包括抗肿瘤药、地高辛、环孢素A等。 药物受体基因多态性 大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产生药理学效应，如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调控或其他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可有明显的影响。已发现25种以上药物靶蛋白的遗传变异能影响药物效应。 阿片类药物的主要作用位点μ阿片受体，已研究显示阿片受体基因的118位点具有多态性，其变异的发生率约为10％，在不同的种族中这种多态性有很大差别。突变后的阿片受体蛋白对β-内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大3倍。不难想象，除该受体基因本身突变外，受体基因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。 华法林用途 可用于治疗和预防： ? 心房颤动（心率紊乱） ? 中风 ? 心脏病发作 ? 深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞 ? 心脏瓣膜疾病或更换。 华法林的药动学 S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。 S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。 CYP2C9酶活性下降会导致华法林在体内的清除减慢。 华法林的药效学 通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子F2、F7、F9、F10，从而发挥抗凝作用。 体内环氧型维生素K被还原为氢醌型维生素K由维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC）完成，华法林主要是抑制该酶而产生作用。 VKORC1基因突变导致其对华法林的敏感性发生变化。 基因检测指导个体化用药 2007年8月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。 基因检测指导个体化用药 CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关[1]。 VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。 CYP2C9 华法林体内代谢的关键酶 CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A。 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子。 CYP2C9基因具有多于50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。 VKORC1 维