第十章 药物遗传学.pptVIP

第十章 药物遗传学;本章节重点; 药物遗传学(pharmacogenetics) 是遗传学的分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。因在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，现象称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）。特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。;药物的吸收: 一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，若膜蛋白异常就会影响药物吸收。 药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。;药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常的药效反应。 药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。;通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因。;在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的，一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量，从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。;一、无过氧化氢酶症 过氧化氢消毒创伤面变成棕黑色，且无泡沫产生，称为“黑血病”。 过氧化氢酶基因定位与11P13. 有五种不同的过氧化氢酶缺乏症变异型。 正常基因纯合体 酶活性正常 杂合体 酶活性中等 异常基因纯合体 无酶活性;二、异烟肼慢灭活 异烟肼 ( isoniazid ) 是一种常用的治疗结核的药物，在体内吸收迅速，失活后排出。 排出快的病人称为快失活者，而排出慢的病人称为慢失活者。研究表明快失活者肝内乙酰基转移酶的活性较高，而慢失活者肝内该酶的活性较低。 快灭??者（RR）：半衰期45～110分钟；慢灭活者（rr）：半衰期2～4.5小时。; 异烟肼灭活过程;人群中有两种类型： 快灭活者 ( rapid inactivator ) ： 半衰期 45 — 110 min 慢灭活者 ( slow inactivator ) ： 半衰期 2 — 4.5 hrs 乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：r r 乙酰化酶正常者为快灭活者：R R 杂合子 ： R r 灭活速度中等 不同种族的人慢灭活者发生率不同： 埃及人： 83 % 白种人： 50 % 黄种人： 10 % ~ 30 % 爱斯基摩人： 5 %;异烟肼 + CH3CO~SCoA 乙酰化异烟肼 + HSCoA;快失活者(RR)容易发生异烟肼肝炎。因为异烟肼在肝脏内会被N－乙酰基转移酶乙酰成为乙酰异烟肼，再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼在肝脏内又形成乙酰作用物质，进而导致肝组织坏死。而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼，易产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。;三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶 ( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，G6PD ) 缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。 ;;产生溶血的机理;此外，H2O2 还可以氧化红细胞表面的 –SH 基，所以这种红细胞容易在血管中破坏。 最近得研究表明，NADPH 的减少，本身也降低了红细胞对 H2O2 的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而遭遇阻牛破坏，引起血管内、或者血管外溶血。;遗传基础： G6PD 基因定位于：Xq28 ，有13 个外显子，18 kb 长，编码515个氨基酸。 G6