逍遥散抗抑郁有效部位药效动力学研究.docVIP

逍遥散抗抑郁有效部位的药效动力学研究 【摘要】：选题依据：经过多年的基础和临床研究已经证明逍遥散经典名方具有非常明确的抗抑郁作用,本课题组前期研究已经证明了逍遥散石油醚提取部位是有显著抗抑郁活性。但由于抑郁症(depression)是由多种因素引起的情感障碍性疾病,目前临床对抑郁症的诊断主要是使用量表结合临床体征进行,如汉密顿抑郁量表(Hamiltondepressionscale,HAMD)和抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale,SDS)等,尚缺乏客观、可量化的抑郁症诊断方法和指标,且抑郁症发病机制还未明确,缺乏特异性。对抗抑郁药物的疗效评价也缺乏客观的效应指标,药物与机体作用的动态性特点尚不清楚。近年来学者们进行了大量的研究,其中单胺神经递质假说堪称经典,随着代谢组学技术的发展,发现抑郁状态时某些内源性小分子化合物有显著变化。为此,本研究以行为学指标为基准,从神经递质与内源性小分子化合物中筛选获得与抑郁症密切相关的潜在效应指标,然后给予阳性药进行进一步筛选和验证,获得效应指标,综合行为学指标得到药效指标,进行逍遥散石油醚部位抗抑郁药效动力学研究,为抑郁症的临床诊断与临床用药方案设计提供研究依据。目的：1.通过与行为学指标的相关性比较,并给予阳性药进行验证,找出可反映抑郁症特征的潜在效应指标,为临床抑郁症的辅助诊断与药物疗效的评价提供客观、可量化的指标。2.采用药效指标进行逍遥散石油醚部位药效动力学的研究,为下一步逍遥散药动学-药效学相关性研究提供科学依据。方法：1.建立血清及海马组织中神经递质的HPLC-FD定量测定方法；采用GC-MS代谢组学方法找出潜在的生物标志物,并建立潜在生物标志物的的定量测定方法。2.选用雄性成年SD大鼠分别设模型组(MS)、空白组(NS)2个组,建立慢性不可预知温和应激(CUMS)模型,于造模0、7、14、21天分别进行行为学测定,造模0、6、9、12、15和22天分别进行和眼眶取血,并于造模结束后即第22天采集海马组织,采用HPLC和GC-MS对所得生物样品进行分析,测定不同时间样品中各指标的含量,通过主成分分析和相关性分析方法,筛选出与抑郁症关系密切的潜在效应指标。3.建立CUMS模型,选用雄性成年SD大鼠分别设模型组(MS)、空白组(NS)、文拉法辛组(YW)和逍遥散石油醚组(XS)4个组,第0-21天边造模边给药,22-42天只造模不给药,分别于造模0、7、14、21、28、35和42天分别进行行为学测试和眼眶取血,采用HPLC和GC-MS对所得血清进行分析,获得行为学和前期筛选出的效应指标的数据,考察药物对各指标的调节作用,进一步验证筛选出可靠性高的效应指标,并将验证后的效应指标与行为学指标综合起来作为药效指标,进行药效动力学研究。结果：1.建立了血清与海马组织中神经递质HPLC-FD测定方法和潜在生物标志物GC-MS代谢组学法的定量分析方法,两种方法均灵敏、稳定、可靠；通过对比血清与海马中各指标的差异,发现血清中指标的变化可反应海马中变化,选择血清作为测定样本。2.在筛选潜在效应指标的动物实验中,行为学结果显示造模成功。而且行为学中体重、糖水偏爱、直立次数和穿格数4个指标可作为下步筛选效应指标的标准,找到了与抑郁症密切相关的效应指标共8种,分别为NE、5-HT、甘氨酸、谷氨酸、葡萄糖、果糖、柠檬酸、棕榈酸。3.验证潜在效应指标的动物实验中,行为学结果显示造模成功,在给药21天后逍遥散石油醚组和文拉法辛组都表现出了抗抑郁的效果,在应激进行到35天后,给药组的抗抑郁效果消失。通过比较给药前后指标的变化趋势,进一步验证筛选出相关性较高的4个指标作为效应指标,NE、5-HT、甘氨酸和果糖。4.将效应指标与行为学指标综合可作为最终的药效指标,使用DAS软件进行分析,进行药效动力学的研究。根据不同指标数据的分析可知,此数据分析方法可行,且效应指标可作为抗抑郁药物辅助的药效指标。逍遥散石油醚部位和文拉法辛分别于22.2天和23.3天到达了药效的最大值,逍遥散石油醚部位比文拉法辛的药效更加平稳个体差异更小,二者有相似的抗抑郁起效过程,但是药物的消除过程不同。结论：本研究筛选并验证出4种效应指标,在造模与给药前后体内含量变化趋势与行为学变化趋势相似,提示可用作抑郁症临床诊断辅助指标。而且根据逍遥散石油醚部位和文拉法辛的药效动力学参数,为文拉法辛临床用药和逍遥散石油醚部位后期剂型的选择提供依据。【关键词】：逍遥散石油醚部位抑郁症药效指标药效动力学 【学位授予单位】：山西大学 【学位级别】：硕士 【学位授予年份】：2013 【分类号】：R285.5 【目录】：中文摘要10-12ABSTRACT12-15第一章引言15-191.1立题背景和意义151.2本课题的研究思路、技术