毒理学基础第四章课件.pptVIP

第四章 毒作用机制 ;毒作用机制类型;第一节 毒物的ADME过程与靶器官;;;细胞膜表面转运、受体、通道类型 ;二、从血循环进入靶部位（分布）： 不同部位血管内皮、线粒体及溶酶体的蓄积等可促进上述分布过程。 溶酶体的“pH陷阱”是指胺类弱碱毒物进入后酸性的溶酶体后因离子化而难以外流的现象。 而血浆蛋白结合、组织贮存、各种生物屏障及细胞膜上的“转运体”可妨碍毒物分布。 毒物排泄及重吸收也影响毒物的分布。;三、增毒与解毒;;1、亲电子剂：;;;2、自由基;自由基的类型;超氧阴离子自由基（O2- .）：为强还原剂，可生成H2O2等。 H2O2：在Fe2＋和Cu2＋等存在时可迅速产生高活性自由基如 . OH，故需酶清除。 . OH：为作用极强、寿命极短、作用直径很小的自由基。可由HOOH均裂产生 O3：有毒氧化污染物，可损伤肺，氧化蛋白质、DNA、膜脂质。;;自由基的生理功能和病理意义;3、亲核物：;4、活性氧化还原反应物：;（二）解 毒作用;2、亲核物的解毒： 结合反应：羟化物与葡萄糖醛酸、硫酸结合；巯基化合物甲基化或与葡萄糖醛酸结合；胺类和肼类乙酰化；氰化物通过硫氰酸酶转化形成硫氰酸。 ;;4、自由基的解毒： ① O2-? ： SOD： O2-?＋O2-?＋2H＋→ HOOH＋O2 CAT： HOOH＋HOOH → 2H2O＋O2 GPO：HOOH＋2GSH → 2H2O＋GSSG GPO：谷胱甘肽过氧化物酶； SOD：超氧化物歧化酶（胞浆为Cu、Zn-SOD，线粒体为Mn-SOD）;;6、解毒过程失效;第二节 靶分子的反应;靶分子的属性;一、反应的类型;二、毒物对靶分子的影响;一、毒物引起细胞调节功能障碍;;; 配体激活的TF: ;;2、信号转导调节障碍：;信号传导通路模式“模式图”; 在细胞内的信号转导机制中，信号转导蛋白质（酶、受体、各种细胞因子等）的磷酸化（蛋白激酶催化）和去磷酸化（蛋白磷酸酶催化）是一个重要的环节，常发生于蛋白质的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。 ; 多种化学毒物可改变蛋白质磷酸化。具有增值效应的毒物多可促蛋白激酶活性或抑制磷酸酶活性，激活TFs，可促进有丝分裂和肿瘤形成。 如佛波酯可模拟第二信使二酰基甘油（DAG）而激活蛋白激酶C（PKC）；过氧化氢可抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性。;细胞信号转导调节功能障碍的结果 （1）细胞活动过度: 导致细胞分裂加速，诱导细胞增生，引起肿瘤、炎症等。 （2）细胞活动抑制: 导致有丝分裂受阻，细胞偏离生存，走向凋亡。;（二）细胞瞬息活动的调节障碍：; 电可兴奋细胞的调节障碍：;;二、毒物引起细胞维持功能改变;1．危害细胞存活的原发性代谢紊乱;（2）细胞内Ca2＋持续增高：;; 细胞内Ca2＋持续升高的危害： 1）耗竭能量：抑制ATP合成，增加ATP消耗。 2）损害膜稳定性:影响细胞骨架的功能。 3）激活多种水解酶（钙蛋白酶、磷脂酶、核酸内切酶等）活性。 4）促活性氧（ROS）/活性氮（RNS）生成：Ca2＋在多个环节促进自由基的形成，如促线粒体电子传递。;（3）ROS/RNS过度生成：; 2．原发性代谢紊乱之间的相互影响： 相互作用，互为因果，恶性循环，进一步加剧细胞功能紊乱直至细胞死亡: （1）ATP生成减少和耗竭增加，可引起细胞内Ca2＋升高，ROS/RNS生成增加，消除减少； （2）细胞内Ca2＋升高，导致ROS/RNS生成增加，ATP生成减少和耗竭增加； （3）ROS/RNS生成增加也可使细胞内Ca2＋升高，减少ATP生成。;3、线粒体损伤与细胞死亡（坏死、凋亡） 线粒体渗透转变(mitochondrial permeability transition, MPT)是细胞凋亡或坏死的关键。 Cyt C释放诱发凋亡： 4、ATP利用度与细胞死亡： ATP耗竭严重则细胞坏死； ATP耗竭较轻则细胞凋亡。;二、细胞外部维持功能的损害;第四节 修复障碍;主要修复机制 ;一、损伤修复机制：;（二）细胞修复： 可增殖细胞通过存活细胞分裂增殖替代； 神经元细胞不能再生，但神经纤维的损伤可以有一定程度的修复;细胞凋亡与坏死的比较;细胞凋亡与细胞坏死的比较(一);细胞凋亡与细胞坏死的比较(二);细胞凋亡（科普诗）;危难中的细胞啊， 你沉稳不乱， DNA片片切割， 化云梯直通天堂； 细胞体分团相聚， 把生命的凝重浓集在小体上； 分别了朝夕相处的伙伴， 再见了快乐美好的时光； 这一切的一切又融入临近的胞体， 腾出的空间再写生命的篇章。