第十章遗传药理学课件.pptVIP

;药物在部分人中无效和疗效差;这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。;年龄 老年，儿童，新生儿;遗传药理学(Pharmacogenetics);遗传药理学的发展史;近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速 细胞色素P450酶的分离纯化，其基因多态性的深入研究。 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。 20世纪90年代人类基因组计划（HGP）的实施。 ;遗传药理学的研究范围;遗传药理学的研究方法;遗传多态性，同一群体的不同个体或同一物种的不同群体存在不同基因型的现象。 等位基因(allele)，位于一对同源染色体的相同位置上，控制着相对性状（即同一种性状的不同表现类型）的不同的基因，通过基因突变可使一个基因变成它的等位基因。;药物反应差异的生物学基础: 单核苷酸多态性（SNP）;...C C A T T G A C...;SNP致氨基酸和蛋白结构和功能改变;基因;遗传变异在药物作用中的作用环节;药物代谢动力学;药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响;药物代谢酶遗传变异对药物代谢的影响;药物代谢酶多态性;细胞色素P450(CYP450)酶;葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD) 为一性联酶，编码基因位于X染色体长臂，表现多态性。 G6PD缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常，细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH)的正常浓度，引起红细胞崩解,导致溶血。 G6PD缺乏者应避免使用药物(磺胺），也要避免氧化药物，食用新鲜蚕豆和接触其花粉。 ;6-MP:巯嘌呤 TPMT:硫嘌呤甲基转移酶 MeMP: 甲基巯嘌呤 HGPRT:次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶 TGN:硫鸟嘌呤核苷酸;TPMT(硫嘌呤甲基转移酶)活性表现出遗传多态性，给予 TPMT 遗传性缺乏的白血病患者使用标准剂量的6-MP会出现严重甚至致命的血液系统毒性。 TPMT缺陷的白血病患者 无TPMT缺陷的白血病患者 无活性的6- MeMP 减少 (甲基巯嘌呤) 有活性的6- TGNs (硫鸟嘌呤核苷酸) 增多 毒性反应 65.2％，骨髓抑制 10% 6-巯基嘌呤的剂量 标准剂量的1/10～1/15， 标准剂量 甚至停用;药物转运蛋白;药物靶标和受体; β1肾上腺素受体多态性与选择性β1受体阻滞剂的降压疗效关联。 β2 肾上腺素受体多态性导致哮喘患者对某些药物反应的个体差异。 ;高血压的个体化治疗;;CYP2D6;肾上腺素受体;血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性显著影响ACE 的功能，对ACE抑制剂的敏感性。 ACE的基因型 D/D 酶活性增高 推荐使用贝那普利、 福辛普利 I/D 酶活性正常 适用所有ACEI类药物 I/I 酶活性降低 推荐使用 依那普利、咪达普利 相关药物：血管紧张素转换酶抑制剂（贝那普利, 福辛普利,依那普利,咪达普利） ;血管紧张素I型受体（AT1R）;美托洛尔相关的基因;Patients (n=422);高血压患者经美托洛尔治疗后血压的反应 ;个体化药物治疗;当今疾病治疗;急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病 基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案 治愈率在1960年代仅为4%,而现在可达80%;男性，56 yr，高血压病 美托洛尔 20mg bid；血压和交感兴奋不能控制 基因检测：?1- Gly389Gly（对美托洛尔敏感性低） 建议：增加美托洛尔 剂量 180% 40mg bid；血压和交感兴奋得以控制;Case;可待因