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温故而知新;临床前研究之 药理毒理学研究1; 化学药物的药理、毒理研究 ;第一节 主要药效学P109;药效学研究-体内研究 ;The result of inhibitory experiment of DX1 on Leweis solid tumor in mice (X±SD);第二节 一般药理学研究; 目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统， 根据药物特点增加有关系统的观察 剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般2-3个剂量 给药途径：拟临床途径或载体研究 动物：尽量使用清醒动物; 可考虑免做安全性药理研究的 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布少） 细胞毒类的药物（用于治疗晚期癌症病人） 生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。 ; 急性（单次给药）毒性 ;指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量??? LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。 动物：小鼠、大鼠等 动物与分组：一般5组；每组10只雌、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径；观察14天，进行大体解剖观察，如有改变- 病理检查;LD50试验的做法; 该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究 指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。 具体要求可参照最大耐受量试验。 低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg 动物数一般 ≥ 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量；如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量; 长期（重复给药）毒性 ;l????动物的种类 常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊） l?? 动物的年龄与数量 大鼠试验3月内：6-8周龄； 3月：5-6周龄 犬：一般选用性成熟的，6-10月 ；猴：3.5-4.5年；根据试验周期长短确定每组动物数。;原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求； 大动物的数应满足毒理学评价要求； 一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。;给药时间与频率 - 临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药，按最长给药时间，即啮齿— 6月；非啮齿— 9月 - 连续给药、周期短 - 每天给药；1个月- 6天/周 - 每天给药时间应一致 - 保证动物摄入量的准确性 中药如给药体积大，可将药物分成 2次/日 - 不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性;给药途经 拟订的临床给药途径 替代途径 给药剂量与容积 给药剂量应根据不同毒性的试验要求 根据动物体重增长调整 给药容积不宜过大;给药剂量 一般3个给药剂量组 毒性较大，安全范围较窄：考虑3组 原则：高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（20%） 低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性 中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性 ;对照组的设置 - 通常给药组和对照组的动物数应基本相等 - 对照组可根据试验方案的具体要求和研究目的设立 阴性对照组、溶媒对照组、假手术对照组;观察指标 一般体征、饮食、体重变化；血尿常规、血液及血液生化指标、心电图，脏器/体重系数、重要组织器官的肉眼和病理组织学观???、死亡情况。应记录毒性症状出现、减轻或消失的时间。体重和进食量每周测1-2次。 周期3月的，1/3动物检查中期主要指标； 如发现异常可适当增加检查次数。;三致实验;1微核试验;2 Ames试验;. . . . . . . .;依赖性实验;非临床药代动力学试验;下次是分析讨论课，题目如下：;谢 谢！