药物合成反应(08级)(烃化)分析.ppt

第二章 烃化反应 概述（P44） 一、烃化反应 ● 用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括在某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子的反应。 ● 被烃化物包括醇和酚类、胺类、活性亚甲基和芳烃等。 ● 常用的烃化剂为卤代烃、环氧乙烷和芳磺酸酯等。 ● 烃化反应机理。 二、烃化反应类型 按照作用物官能团的衍变规律，主要分三类。 1、O-烃化反应 2、N-烃化反应 3、C-烃化反应 三、烃化反应的应用 1、永久性烃化：制备醚类、胺类等具有不同生理活 性的药物。 2、保护性烃化：引入的基团作为保护基、阻断基 等，提高反应的选择性 。 第一节 反应机理 一、亲核取代反应（P44-47） 1、杂原子的亲核取代反应 （1）O原子的亲核取代反应 ① 醇的O-烃化反应 ② 酚的O-烃化反应 （2）N原子的亲核取代反应 2、碳负离子的亲核取代反应 二、亲电取代反应（P47） 第二节 氧原子上的烃化反应 一、醇的O-烃化反应 醇的羟基氢原子具有一定的酸性，在碱性条件下可以被烃基取代，得到醚类。 1、卤代烃为烃化剂（P47-49） （1）反应通式： Williamson反应 （2）反应机理 亲核取代机理 ① 通常伯卤代烃按SN2机理，叔卤代烃按SN1机理，仲卤代烃则两种机理都有。 ② 不同卤素的卤代烃的活性： 不同卤素影响C-X键的极化度，极化度越大，活性越大。因此，当卤代烃中的烃基相同时，其活性顺序为：碘代烃溴代烃氯代烃 SN1机理 SN2机理 （3）影响因素 ① 醇结构的影响： 醇的活性一般较弱，不易反应，需加入碱以生成亲核试剂RO-后才能进行。 ② 卤代烃结构的影响： 若卤代烃活性较弱，可加入适量碘化钾，使卤代烃中的卤素被置换成碘，有利于烃化反应。 芳香卤化物一般不易反应。但当芳环上卤素的邻对位有吸电子基时，可增强卤原子的活性，有利于反应。 ③ 反应溶剂的影响：（P48） 溶剂可用参加反应的醇，也可将醇盐悬浮在醚类（如乙醚、四氢呋喃等）、芳烃（如苯或甲苯）、极性非质子溶剂（如DMSO、DMF或HMPTA）或液氨中。极性非质子溶剂可使醇盐的亲核性加强，有利于反应。 （4）应用特点（P48-49） ① 二苯甲基醚的制备 2、芳磺酸酯为烃化剂 芳磺酸酯的通式为ArSO2OR。活性大于卤代烃。常用的芳磺酸酯是对甲苯磺酸酯（TSOR），常用于引入分子量较大的烃基。 3、环氧乙烷为烃化剂 （1）反应通式 在酸或碱催化下，环氧乙烷与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，该反应亦称为羟乙基化反应。 （2）反应机理 ① 碱催化：为SN2机理，空间因素起主导作用，决定开环方向，通常生成仲醇。 ② 酸催化：具有SN1性质，电子因素起主导作用，决定开环方向，通常生成伯醇。（P50） （2）反应机理 通常为SN2机理。芳氧负离子ArO-向显正电性的R’亲核进攻，X作为负离子离去。 （3）应用特点 ① 芳基脂肪醚的制备 酚羟基易苄基化。将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即得到相应的苄醚。 2、硫酸二甲酯为烃化剂 （1）反应通式 （2）反应机理 在碱性条件下，芳氧负离子向显正电性的甲基亲核进攻，MeSO4-作为负离子离去，芳氧负离子与甲基正离子结合便形成芳基甲基醚。 （3）应用特点 在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行反应，反应可在较高温度下进行。两个甲基只有一个参加反应。 第三节 氮原子上的烃化反应 ● 氨、伯胺、仲胺与卤代烃等烃化剂进行N-烃化反应，在N原子上引入烃基，是制备胺类的重要方法。 ● 大多数为亲核取代机理。 ● 氨和胺都具有碱性，亲核能力较强，比羟基更易发 生反应，但也易发生多取代副反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化 1、反应通式 ● 产物为伯、仲、叔胺及季铵盐的混合物。 ● 卤代烃中卤素的活性顺序： I﹥Br﹥Cl﹥F 2、反应机理 亲核取代机理，氨或伯、仲、叔胺带未共用电子对的N原子向显正电性的R亲核进攻，得到胺盐及季铵盐。 3、应用特点 （1）仲胺及叔胺的制备 （2）伯胺的制备——Gabriel反应 （3）伯胺的制备——Delepine反应 用卤代烃与环六亚甲基四胺（乌洛托品）反应