第八章 抗生素2幻灯片.pptVIP

第八章 抗 生 素(Antibiotics) 抗生素的定义： 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 简介 在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。 除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗； 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。 抗生素的应用 抗生素的来源 生物合成（发酵） 化学全合成 半合成方法（半合成抗生素） 抗生素的分类 按结构分类: β-内酰胺抗生素 四环素类抗生素 氨基糖甙类抗生素 大环内酯类抗生素 按结构分类的优点： 1、对抗生素的化学特性，理化性质，稳定性有所了解 2、进行结构修饰寻找新的半合成抗生素 3、扩大临床应用 1、对抗生素的化学特性，理化性质，稳定性有所了解 2、进行结构修饰寻找新的半合成抗生素 3、扩大临床应用 第一节 β-内酰胺抗生素 β-内酰胺抗生素的结构特征 β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。 β-内酰胺抗生素的作用机制 β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。 β-内酰胺抗生素的分类 1、青霉素类（Penicillins） 2、头孢菌素类（Cephalosporins） 3、非经典的b-内酰胺抗生素类 青霉素类的发现与生产 青霉素类是霉菌属所产生的一类抗生素的总称，天然存在的抗生素共有7种，其中以青霉素G与青霉素V的效用最好，后者并能耐酸。 本品用微生物合成制取。发酵时加入少量苯乙酸或苯乙酞胺作前体，可提高产量。 天然存在的青霉素 青霉素类的结构特征 由?-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成 青霉素钠的结构与命名 6-苯乙酰胺基青霉烷酸 又称苄青霉素、青霉素G。 结构特点 母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大 结构特点 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂 –环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 –来自细菌则产生药效 –来自其它情况则导致失效 发现 第一个用于临床的抗生素 ??由青霉菌的培养液中分离而得 细心与协作精神的胜利 ??青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。 ??A. Fleming 细心与协作精神的胜利 细心与协作精神的胜利 ??化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。 Florey 性状 有机酸（pKa 2.65～2.70） 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） –常用钠盐或钾盐 ??水溶液在室温下易分解 ??用粉针，注射前新鲜配制 稳定性 1 强酸性 2 弱酸性 3 碱性或酶 4 胺和醇 强酸性 弱酸性  碱性条件或酶  胺和醇  胺和醇向β-内酰胺环进攻–生成青霉酰胺–和青霉酸酯 注射给药 ??不能经口服给药 –胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解 –失去活性 ??只能注射给药 作用机制 抑制细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁 ??包裹在细胞外面的一层刚性结构 –决定着微生物细胞的形状 –保护 不因内部高渗透压而破裂 细菌细胞壁成分 ?主要成分粘肽 ?网状结构的含糖多肽 ?由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成 β-内酰胺抗生素的作用机制 细菌细胞壁的结构 细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁的合成 β-内酰胺类抗生素的作用部位 ??抑制粘肽转肽酶 –不能进行转肽反应 –阻碍细胞壁的形成 ??导致细菌死亡 青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 构成不可逆的抑制作用 β-内酰胺抗生素的作用部位与选择性 β-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞壁，而哺乳动物无细胞壁，因而β-内酰胺类抗生素对哺乳动物没有影响，其作用具有选择性。此外， G+比G-的细胞壁粘肽含量高，因此对G+的活性比较高，抗菌谱较窄 青霉素的吸收和排出与延长作用时间的方法 注射给药后，迅速吸收，同时很快以游离酸的形式经肾排出。为了延长其作用时间，可将青霉素和丙磺舒合用，也可将其和分子量较大的胺制成难溶性盐，也可将其羧基酯化。 青霉素的临床应用 主要用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。 青霉素的过敏反应 β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时