细菌耐药幻灯片.pptVIP

细菌耐药 固有耐药（intrinsic resistance) ——细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。 获得耐药（acquired resistance) ——细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。 细菌耐药 耐药机制： 1）产生灭活酶，改变抗生素结构。 2）改变靶位蛋白。 3）降低抗生素在菌体内积聚。 a 改变外膜通透性。 b 增强外流（efflux），使进入菌体内 抗生素迅速外流。 β－内酰胺类作用机制 通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结合蛋白（PBPs），与β-内酰胺类具高度亲和力，二者紧密结合后则干扰细菌细胞壁合成代谢，使细菌形态变化而溶解死亡 常见耐药菌感染的治疗现状 当前院内感染面临的耐药菌 G+球菌 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌） VRE（耐万古霉素肠球菌） 当前院内感染面临的耐药菌 G-杆菌 肠杆菌科： ESBL （超广谱?-内酰胺酶 ） 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 AmpC（染色体介导I型?-内酰胺酶） 阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 非发酵菌属（多重耐药） 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌 PRSP 细菌耐药的主要机制 灭活酶产生 靶点改变 孔蛋白改变 主动外排 其他机制… 细菌内靶位结构的改变 细胞膜通透性的改变 外排作用 旁路作用 灭活酶 水解酶 钝化酶 细菌耐药的主要机制 外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一 Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. 细胞外膜、细胞壁 细胞膜 OprD2 蛋白通道异常导致膜通透性减低： 绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同药物的特异性通道。 通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。 靶位蛋白的改变 细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白质的能力 耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌PBPs结构改变，并与?-内酰胺药物亲合性下降 耐药金葡（MRSA）: PBP2a ??内酰胺酶 --- 最主要的灭活酶 1.??内酰胺酶是微生物所产生破坏青霉素类头孢菌素类等活性的物质，包括所有β-内酰胺酶，如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等，目前已发现300多种 2. 细菌产生??内酰胺酶是细菌对??内酰胺类 抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制 青霉素结合蛋白PBP(penicillin-bindinprotein) PBP-存在于细菌细胞内膜的能与?-内酰胺类抗生素结合的蛋白质。4-8种。 PBP1-3：细菌维持生命所必需。 PBP1：影响细菌生长，形成原生质球。 PBP2：维持细菌形态，细菌变圆。 PBP3：与细菌分裂繁殖有关。 B内酰胺酶 肽糖层 细胞浆膜层 青霉素结合蛋白 革兰阳性菌的结构 β-内酰胺类抗生素  革兰阴性菌的结构 Porin通道 细胞壁 B内酰胺酶 肽糖层 细胞膜层 青霉素结合蛋白 β-内酰胺类抗生素 广谱??内酰胺酶 广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和 一、二代头孢 对三代头孢菌素无水解作用 超广谱??内酰胺酶 (ESBLs) 主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生 部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌产生 经质粒介导，由普通的??内酰胺酶基因 (TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解?-内酰胺抗生素 临床对??内酰胺类耐药，呈多重耐药 对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感 ESBLs的靶抗生素 头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD) 头孢他啶(ceftazidime)(CAZ) 头孢噻肟(cefotaxime)(CTX) 头孢曲松(ceftriaxone)(CRO) 氨曲南 (aztreonam)(ATM) 产ESBLS的可能原因 1.与应用三代头孢菌素过多有关 （尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟） 2.与病人免疫功能有关 中性粒细胞减少者（尤其是儿童） 肿瘤病人（放、化疗） 慢性病病人 住院较久者 长期预防性用药者 ESBLs的辩认: 耐药性特点 肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药 头孢呋新耐药 酶抑制剂,头孢