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第二章 化学结构与药理活性 （Chemical structure and pharmacologic activity） Section 0 概述 Section 1、药物动力相的构效关系 Section 2、药效相的构效关系 Section 3、定量构效关系 Section 0 概述 药物从给药到产生药效的三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical Phase） 药物动力相（ Pharmacokinetic Phase ） 药效相（ Pharmacodynemic Phase ） 1、药剂相：主要包括剂型的崩解，有效物质的释放或溶出。 给药剂量可被吸收的部分，是衡量药物利用度的尺度，它与 药物的剂型、配方、剂量和给药途径有关。 2、药代动力相：包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。 给药剂量，进入总循环的部分，是衡量生物利用度的尺度。 3、药效相：包括在靶组织中药物与受体相互作用的过程， 由此产生的生化和生物物理的变化，最终导致药物的效 应，即其生物活性。 生物利用度——药物到达靶组织的浓度. 该过程主要取决于药物的理化性质 药物作用过程的三个阶段 过程分类 药剂相 药物动力相 药效相 发生的过程 药物的 吸收、分布 药物－受体 （药物的变化） 释放 和消除（代 在靶组织的 谢和排泄） 相互作用 研究目的 优化处 优化生物利 优化所需的 方和给 用度 生物效应 药途径 Absorption；Distribution；Metabolism；Excretion Section 1、药物动力相的构效关系 1.1 药物的转运 1.1.1 药物动力相 ü 药物分子的化学结构→理化性质→ 药物动力 学行为→吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、 重吸收、肝肠循环、代谢 ü 范畴：药物从用药部位经随机运行到达最终 作用部位的全过程。 药物的体内过程 组织 分布 蛋白结合 肌注或皮下注射 血 液 药 静脉注射 物 消化道 肝 吸收 代谢 胃肠道、皮下、 肌肉等部位 药 [游离型] 排泄 尿、胆汁 肺等部位 物 [结合型] 重吸收 肾小管、 肝肠循环 作用部位 （受体） 药理作用 1.1.2药物的转运 药物到达受体部位的能力主要依赖于药物能否扩散透过生 物膜，能否在脂/水相间的隔室中转运以达到受体作用部位。 药物的转运实际上是药物通过生物膜的过程，既跨膜转运 生物膜 :药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）必须通过各种 组织的细胞所组成的膜。 如：胃肠道黏膜、毛细血管壁、 肾小管壁、肾小球、血脑屏障等。 1、生物膜的结构特点： A、细胞膜均由含量各占一半左右的脂质和蛋白质组成，还有 少量的糖、核酸、金属离子等； B、膜中的脂质主要是磷脂，呈双分子层，起支架作用，头部 为亲水性，为磷酸甘油基团，向（膜）外表；未部为两条 尾巴的疏水性，为脂肪酸链，向（膜）内部； C、蛋白质镶嵌在脂质分子中，有亲水性基团（极性），向外 表；有疏水性集团（非极性），向内部； D、 膜上有孔道，贯穿膜内外； E、药物可以通过脂质、蛋白质或孔道而进行转运。 细胞膜结构图 2、药物的跨膜转运： 外 脂溶性X X 膜 内 非脂溶性Y Z CY C C1Z X CY C1Z C1 X Y Z 被动转运 易化扩散 主动转运 A、被动转运： 脂溶性物质X从浓度高的一侧经脂质双分子层向 浓度低的另侧转运，是通过简单的扩散或滤过作 用通过生物膜的，不消耗能量。 B、易化扩散：非脂质性物质Y从浓度高的一侧向浓度低的另 侧转运有赖于细胞膜内一定物质C的帮助。 C、主动转运：为逆流转运，必须有细胞膜的载体，且消耗能 量，有饱和现象 1.2 影响药物到达作用部位的因素 ? 药物分子因素（药物的化学结构及由结构所 决定的理化性质）：溶解度、分配系数、电 离度、电子等排、官能团间距和立体化学 ? 药物运行的生物学因素：药物分子?细胞间 及细胞内体液、生物聚合物 1. 药物的吸收 2. 药物的分布 3. 药物的蛋白结合 4. 药物的消除 药物的吸收 1) 药物的分配系数对药物吸收的影响 2) 药物的解离度对药物吸收的影响 1 药物的分配系数对药物吸收的影响 分配系数P（Partition coefficient）：药物的亲脂性和 亲水性的相对大小 1 主要取决于化学结构 1 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素； 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加X，lgP增加4~ 20倍；增加CH2 ，lgP增加2 ~ 4 倍；引入OH，lgP下降5~ 150倍。 P＝ C生物相 C水相 药物的解离度对药物吸收的影响