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药物毒理学 第二章 毒物的处置与毒代动力学 第一节 毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 毒物分子的跨膜转运 Free Bound 组织器官 体循环 吸收 生物转化 排泄 游离型 结合型 代谢物 被动转运 (passive transport) 特点： 顺膜两侧浓度差转运 高 低 不消耗能量 不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象 绝大多数毒物按此方式通过生物膜 体液pH对毒物被动转运的影响 pKa：弱酸或弱碱类毒物在50%解离时的溶液的pH 值。 Ka = pKa = pH - log 10pH-pKa = 酸性 碱性 膜两侧不同pH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时， 膜两侧浓度比较： 例：某弱酸性毒物 pKa=5.4 分子型 离子型 毒物总量 （分子型+离子型） 血浆 pH=7.4 胃液 pH=1.4 [HA] 1 [A-] 100 101 [HA] 1 [A-] 0.0001 1.0001 主动转运 (active transport) 特点： 逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素） 易化扩散 (facilited diffusion) 特点： 不需要能量，有饱和性 特殊转运 (specialized transport) 内摄作用（endocytosis） 液体毒物：吞饮作用（pinocytosis） 颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis） 主要影响毒物通过细胞膜的因素 药物的脂溶性 膜面积与厚度 毒物的浓度差 局部血流量 （一）经胃肠道吸收 是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。 如安眠药、有机磷等。 影响消化道对毒物吸收速度的因素： 1.毒物的理化性质 2.胃肠道存留食物的多少 3. 毒物在胃肠道各部位的停留时间 4. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 5. 胃肠道局部的pH 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用） 一、吸收（absorption ） 胃 肠 道 血 液 （二） 经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～ 100M2，毛细血管网的总长度约2000km 鼻 咽 支 气 管 肺泡 毒物 （三） 经皮肤吸收 成人的体表面积约1.8平方米 毒物通过皮肤吸收的途径 1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物） 2.毛发区的毛囊吸收 3.汗腺管吸收 4.经破损皮肤部位吸收 影响毒物通过皮肤吸收的因素 1.毒物的性质和浓度 2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。 3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、 种族和种属有关） 毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。 二、分布 distribution （一）分布容积 distribution volume 体内毒物总量和血浆药物浓度之比，Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积 (Apparent volume of distribution) A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度 药物（毒物）在人体内的分布情况 区域 总量的% 70kg人的体液（L） 给1g化合物后血浆浓度（mg/L） 血浆 4.5 3 333 总细胞外液 20 14 71 总体液 55 38 26 组织结合 --- --- 0～25 1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）