第九章 化学治疗药幻灯片.pptVIP

用化学物质来治疗微生物感染疾病，包括除了抗生素外的抗微生物感染药物 化学治疗药分类 喹诺酮类抗菌药 ★30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市 ★ 40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种 一、发展 ★在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物 ★ 70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。 ★ 1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物——喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。 1.抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌（抗结核）,军团菌等 2.作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结 合 3.口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便 3.对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。 由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由 G- 到G+ 二、喹诺酮类药的用途 1. 抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌, 链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期 2. 胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小 3. 中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率＜0.5%） 4. 皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率＜1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻 缺点： 三、喹诺酮类分类 A、B环稠合而成 A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X：C原子或杂原子 N1：有取代基 B环：芳环、杂环（含取代基） 作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代， 用于肠道、泌尿系统 2、按抗菌谱分类 泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用 属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构 1974年上市 用于G-引起的全身系统感染 属三代类代表，为喹啉羧酸类结构 80年代上市 ①萘啶酸类 (Naphthyridinic acids) ②噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids) ③吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid) ④喹啉羧酸类 (Quinolinic acids) 喹诺酮类药物按化学结构分类 吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸 喹啉羧酸类:诺氟沙星 结构分类 萘啶酸类:依诺沙星 噌啉羧酸类:西诺沙星 四、典型药物：吡哌酸 性质：酸碱两性 作用：泌尿、肠道、耳道感染 结构改造：氯喹（结构P299 ） → 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有 抗菌作用） →萘啶酸（结构P299） →结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱 性及极性增加，抗菌作用也增加 用2，4-二氟 苯基替代环丙基，活性增强 2位引入取代基活性消失或减弱 被其它集团取代时活性消失，易与金属离子络合产生副作用 化学名： 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢 -4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 （ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ） 环丙沙星 环丙沙星的合成 环丙沙星合成 付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化 缩合反应（OH-） 酯水解、脱羧（ 为脱水剂） 与原甲酸三乙酯缩合 醚与胺基物作用成胺类 成环（ OH- 下脱HCl） 卤代烃成胺反应 1.结构及名称： 二、异烟肼 4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) 1)-NH-NH2→还原性 在AgNO3；Br2的条件下成 COOH 2)+醛酮→腙 3)与Mn+络合 对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺 抗结核结构的专属性强 三、对氨基水杨酸 ★ 对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值 ★ 将两者制成复合物用于临床 ★C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 ★ C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 ★ C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 ★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟 五、喹诺酮抗结