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关于药品评价抽验探索性研究工作的几点建议 江西省食品药品检验所 2010年 10月 14日 一、由来 二、目的 三、什么是药品评价抽验探索性 探索性研究 、 一、药物自身属性 1 、化学药物 合成药物 抗菌素 探索性研究的基本思路 2 、中药 混乱品种 贵重药材 毒性药材 3 、口服体制剂 探索性研究的基本思路 二、不同剂型 1 、注射剂 2 、固体制剂 3 、口服体制剂 探索性研究的基本思路 二、不同剂型 1 、注射剂 2 、固体制剂 3 、口服液体制剂 三、辅料和适当的添加剂 1 、吐温-80 探索性研究的基本思路 探索性研究实例分析 本品各厂家提供的工艺规程中均加有5‰的吐温80作为助溶剂。据文献报道，含有吐温80的注射液在静脉给药时能导致动物出现类似人临床表现的过敏现象，且用量与反应严重程度间存在相关性。如不严加控制，存在不良反应可能。因此，建立了HPLC-ELSD法测定吐温80的含量，对6个企业的195批次样品进行检测。 下面重点介绍以下九个方面 一、吐温80（聚山梨酯80）含量测定 所检测样品中，检出吐温80含量＞5.5‰的批次31批，超出率：15.9% 。其中个别企业的31批样品中，吐温80含量＞5.5‰的批次高达21批，超出率为67.74%。 一、吐温80含量测定结果 一、吐温80含量偏高的原因探讨 （一）由于缺少对吐温80限量的控制，生产过程未严格控制加入量。  （二）个别企业工艺规程中麦冬有水提过程可能导致澄清度不佳，从而过多地添加了助溶剂吐温80。 二、糖类成分的含量测定 由于在研究中了解到参麦注射液中糖类成分占总固体含量超过60%，主要含有果糖、葡萄糖、蔗糖和麦芽糖等。根据国家食品药品监督管理局有关《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》“注射剂中所含成分应基本清楚，应对注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究”的精神，拟定了HPLC-ELSD法测定本品中糖类成分。 色谱柱：Prevail Carbohydrate ES柱（4.6 mm×250mm，5μm）；流动相：乙腈-水（79：21），流速：1.0mL/min；柱温：30℃。ELSD检测条件：漂移管温度100℃，氮气流速：2.8L/min；进样体积：5μL。 供试品溶液的制备：精密量取参麦注射液样品溶液5.0mL置25mL量瓶，加水至刻度，摇匀，作为供试品溶液。 二、糖类成分的含量测定 共对6家企业的24批样品进行了四种糖的测定，结合总固体测定结果进行分析，四种糖总量占总固体比例的平均值高达 68.63%，其中个别企业四种糖总量占总固体比例偏高，达到74.57～83.03%。 分析四种糖含量可知，个别企业产品仅含有果糖、葡萄糖和少量的蔗糖，不含麦芽糖，且仅葡萄糖占总固体含量均达到50%以上，而其他5个企业的产品中葡萄糖在四种糖中所占比例均小于10%。 二、糖类成分的含量测定结果 （一） 处方中红参、麦冬含糖量高。 （二）其皂苷类成分在提取等过程中受热后苷键断裂，导致糖类成分的增加。 二、含糖量高的可能原因 拟定方法：精密量取本品10mL，置于恒重的蒸发皿中，于水浴上蒸干后，105℃干燥3小时，移置干燥器中冷却30分钟，迅速称定重量。计算总固体物的含量。检测样品203批。 三、总固体测定 203批总固体的值分布在2.05～5.10%(g/mL)，均符合规定。实验结果说明不同企业间产品总固体相差不大；但同一企业不同批次的产品差异较大，可能因为生产阶段的原辅料不同及生产工艺的不稳定造成。 三、总固体测定 由于在糖类成分测定中发现糖类成分占总固体含量超过60%，主要含有葡萄糖等四种糖。而葡萄糖等糖类经过灭菌过程容易脱水反应产生5-羟甲基糠醛(5-Hydroxymethyl furfural，简称5-HMF) 。药理研究表明：5-HMF对人体横纹肌和内脏有损害。如不加控制，可能产生不良反应。因此，建立了HPLC法测定5-HMF的含量，对6个企业的190批次样品进行检测。 四、5-羟甲基糠醛含量测定 四、5-羟甲基糠醛含量测定条件 参考《中国药典》2005版二部葡萄糖注射液UV法对5-HMF限度的要求，按照含量＞2.5μg/mL作为超标限度。所检测样品中，检出5-HMF含量＞2.5μg/mL的批次169批，超出率：88.95%。 实验结果表明各企业5-HMF的平均含量值高低二者间相差7倍。相同企业样品批间的含量也存在较大差异，个别企业样品批间的含量差异最大到相差13.4倍。 四、5-羟甲基糠醛含量测定结果 （一）缺少对5-HMF含量的控制，工艺不稳定，造成差异大。 （二） 5-HMF