第2章化学药物工艺路线的设计和选择要点.ppt

第2章 化学药物工艺路线的设计和选择 1、全合成（total synthesis） 2、半合成（semi synthesis） 3、工艺路线: 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。 一、工艺路线 二 、理想的药物工艺路线 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 需要的原辅材料少而易得，量足； 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 设备要求不苛刻； 三废少，易于治理； 操作简便，经分离易于达到药用标准； 收率最佳，成本最低，经济效益最好。 药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序 必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作； 优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线； 写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）。 三、新药研究方法 经过筛选，发现先导化合物，合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效的化合物； 对有开发前景的有效化合物，进行深入的药效学、毒理学、药代动力学等药理学研究，化学稳定性研究和药物剂型、生物利用度等药剂学研究。 特点：该阶段只讲究速度，忽略经济。 当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧生产研究，确定生产规模，确定工业化生产路线 四、工艺路线设计与选择的研究对象 1、即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。 2、专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 3、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 第二节 药物工艺路线的设计 一、药物工艺路线的设计方法 药物工艺路线设计的主要方法有 类型反应法 分子对称法 追溯求源法（逆合成分析法） 模拟类推法 光学异构体拆分法 1.类型反应法 类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 适用范围：包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 1.类型反应法 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。 Friedel－Crafts反应 线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。 线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。 氯化1 氯化2 Friedel－Crafts Friedel－Crafts 2.分子对称法 根据分子存在的对称性，用两个相同的分子经化学反应合成制得。 特点：有些分子的对称性不明显。 例1 雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚 水合肼还原 ？ 例2：肌肉松弛药肌安松 3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘 例3： 抗麻风病药克风敏 变不对称分子为对称分子（潜在对称） 例如： 设计下列化合物的合成路线 分析： 3.追溯求源法 追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称逆合成分析法、倒推法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。 药