第09章芳酸类药物的方法要点.ppt

第九章 芳酸类药物的分析 羧酸 芳酸 常见的芳酸及其酯类药物 水杨酸类 贝诺酯 苯甲酸类 氨甲苯酸 羟苯乙酯 丙磺舒（pKa3.4） 布美他尼 其他芳酸类药物 氯贝丁酯 · 酚磺乙胺 第一节 水杨酸类药物的分析 一、结构与性质 1、结构 包括：水杨酸、阿司匹林、贝诺酯、对氨基水杨酸钠 2、性质 （1）物理性质 均为固体，具有一定的熔点 分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱 溶解性：成盐者易溶于水（水杨酸二乙胺、对氨基水杨酸钠），其他药物则微溶或几乎不溶于水，而溶于有机溶剂。 （2）化学性质 酸性：具游离羧基，属中等强度的酸或弱酸；-X、-NO2、-OH等吸电子取代基存在使酸性增强。 酚羟基：与FeCl3显色反应 酯键：阿司匹林、贝诺酯有酯键，可在碱性条件下水解 （？写出水解反应式） 芳伯氨基 二、鉴别试验 （一）FeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、对乙酰氨基酚 间接（碱水解后）：阿司匹林、贝诺酯 （二）重氮化-偶合反应 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物：对氨基水杨酸钠、贝诺酯 直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺 间接：贝诺酯、对乙酰氨基酚（扑热息痛） （三）水解反应 （四）UV、IR UV：贝诺酯 IR：水杨酸、阿司匹林、贝诺酯、对氨基水杨酸钠 三、特殊杂质检查 1、阿司匹林中特殊杂质检查 （1）溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中不溶物，主要是生产过程可能引入的苯酚类和酯类。 （2）游离水杨酸： 杂质来源：原料残存（生产过程中乙酰化不完全）；水解产生（贮存过程中水解产生） 检查方法：对照法 反应原理：三氯化铁反应 限量： 原料药：0.1%； 阿司匹林片：0.3%； 阿司匹林肠溶片：1.5%； 阿司匹林栓剂：1.0%（HPLC法） （3）易炭化物：检查被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质。 2、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 杂质来源：原料残存、脱羧产生 原理：对氨基水杨酸钠不容于乙醚，间氨基酚不溶于水而易溶于乙醚，用乙醚提取间氨基酚后用盐酸滴定。 操作方法：p.103 3、贝诺酯杂质检查 游离水杨酸、对氨基酚 四、含量测定 （一）酸碱滴定法 1、直接滴定法 适用范围：水杨酸、阿司匹林 溶剂：中性乙醇 指示剂：酚酞指示剂 滴定液：0.1mol/ml NaOH滴定液 结果计算： 阿司匹林 % 2、两步滴定法 适用范围：阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、氯贝丁酯 反应步骤：第一步：中和；第二步：水解 第一步 中和 第二步 水解后剩余滴定 水解： 2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O 反应摩尔比为1∶1 本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰。 剩余滴定： 片剂含量测定结果的计算 （二）亚硝酸钠滴定法 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物 （三）溴量法（剩余滴定法） 原理（p105）：对氨基水杨酸 + 3Br2 →（H+）三溴氨基苯酚 + 3HBr + CO2 适用：对氨基水杨酸及其钠盐 （三）紫外分光光度法 贝诺酯的测定：贝诺酯片剂乙醇溶液在240nm处有最大吸收 （四）HPLC 阿司匹林栓剂的RP-HPLC ChP（2005）： ① 色谱条件：固定相——ODS；流动相——甲醇-0.1%二乙胺水溶液-冰醋酸（40：60：4）；检测——280nm；内标——咖啡因；理论塔板数2000以上。 ② 溶液制备及操作（p105） 第二节 苯甲酸类药物分析 一、鉴别试验 1、化学鉴别法 （1）三氯化铁反应 苯甲酸（钠盐） + FeCl3 → 赫色沉淀（苯甲酸二羟六苯甲酸络铁） 丙磺舒（钠盐） + FeCl3 → 米黄色铁盐沉淀 （2）分解反应 苯甲酸盐加热分解产生苯甲酸升华。 （3）磺酰基反应 丙磺舒与氢氧化钠熔融，分解生成亚硫酸钠，经硝酸氧化成硫酸盐，而显硫酸盐反应。 2、光谱法 （1）红外吸收光谱法 苯甲酸、苯甲酸钠、丙磺舒 （2）紫外吸收光谱法 羟苯乙酯乙醇溶液(5mg/ml)：λmax 为259nm,吸收度约为0.48。 丙磺舒盐酸乙醇溶液(20mg/ml)：λmax为 225nm、249nm，在249nm处的吸收度约为0.67。 二、含量测定 1、酸碱滴定法 （1）直接滴定法——苯甲酸、丙磺舒、布美他尼 溶剂：中性乙醇 指示剂：酚酞 操作：（p107） （2）水解后剩余滴定法——羟苯乙酯 具有羧酸酯，利用此结构在碱性溶液中水解的性质，加入定量过量的氢氧化钠