制药工艺学：紫杉醇生产工艺资料简介.ppt

第六章 紫杉醇生产工艺 6.1 紫杉醇概述 6.2 紫杉醇半合成制备原理 6.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制 6. 1.1 紫杉醇类药物 6. 1.1 紫杉醇类药物 三环二萜类化合物：三个主环的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链 6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线研究 ？ 红豆杉与紫杉醇-原料来源问题 解决办法（一） 人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗 寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物 解决办法（二） 生物方法 组织和细胞培养 微生物发酵 生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 有机全合成 一、 Holton全合成路线(1994) 二、 Nicolaou全合成路线(1994) 三、 Danishefsky全合成路线(1996) 四、 Wender全合成路线(1997) 五、 Kuwajima全合成路线(1998) 六、 Mukaiyama全合成路线(1998) 一、 Holton全合成路线(1994) 美国弗罗里达国立大学Robert．A．Holton教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功完成了全合成 10-12]。该法已被BMS公司用于工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开始到AB环、然后到C环、最后到D环的线性合成战略。 价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7和C一4，接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经Dieck—m arL|l环化反应完成C环构建得具ABC三环体系的中间体9。9用Po~er—Danishefsky法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去13一OTBS保护基。 关键反应 环氧醇裂解反应 Chan重排 Dicckmann环化反应 （Dieekmann反应常用于合成五～ 七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合成法。） D环的合成 Holton法以氧化绿叶烯4 做为其全合成的起始物，（由绿叶烯或藿香醇或龙脑得到），其含有构建紫杉醇母核骨架20个碳原子中的15个。 如果不计引入侧链反应而从起始物计，此路线经历37步，产率约为0．1％。在此全合成路线中，Chan重排反应是最关键的反应(图4)。 Holton研究组还出色地完成了下列具有挑战性的工作 ① 首次详细研究了紫杉醇中多取代八元环的构象，并通过仔细控制八元碳环构象在B环周围引入合适的功能基； ② 完成了紫杉烷骨架的构建； ③ 首次合成紫杉烷类化台物taxtusin； ④成功地半合成紫杉醇，并用于工业化生产； ⑤发展了可定量转化的环氧醇裂解反应，用于合成种种含双环[5、3、1]骨架的有机分子 D]；@完善并丰富了Chart重排反应和Dieckmann环化反应。 二、Nicolaou全合成路线(1994) 美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授领导的研究小组1994年1O月报了一条紫杉醇全合成的路线-1 J。Nicolaou法采非常简明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化合物和c环化合物，然后通过反应将A环与C环连接起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连接上侧链。 首先应用缩合反应、Diels—Alder等反应分别得到含A环和c环结构的化合物13和l6，然后通过Shairo coupling反应将A环与C环连接在一起构建含AC环结构的化合物17，再将化合物17的c9和CIO位氧化成二醛(化合物18)，18经过McMurry coupling反应得到了含ABC环结构的化合物19，然后再通过若干反应完成D环的构建得到化合2O，从而得到了Baccatin III(2)，最后再与 -lactam(3)反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇(1)。 三、 Danishefsky全合成路线(1996) 在Hohon和Nicolaou取得紫杉醇全合成成就两年后，美国哥伦比亚大学化学系Samuel J．Danishefsky教授领导的研究小组也公开发表了一条紫杉醇全合成路线¨ 。 与Nicolao法全合成路线有许多类似之处，如先分别得到含A环和C环的化合物，Danishefsky法也归人“会聚式”全合成策略。Dan—ishefsky法最主要的不同点是在开始阶段就在c