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【质量】无菌保证及关键控制点 制药业?|?2016-01-18 16:54 ★ 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，防止微生物、各种微粒和热原污染——生产人员的技能、所接受的培训及工作态度是达到上述目标的关键因素；无菌药品的生产必须严格按照工艺的设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性，绝不能只依赖任何形式的最终处理或成品检验。 ★ 药品生产质量管理的要求是制定生产工艺；系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；生产工艺及其重大变更均经过验证。 药品GMP 对“质量风险管理”引入了质量风险管理的概念。分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控方面，增加了如供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。 在生产质量管理中， 依照GMP 的要求，制定相关的规章制度是将企业职工在生产过程中的行为纳入法制轨道的重要举措，工艺规程是制度中的重要一项。生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的集合，是组织生产的法规，是生产管理的主要依据，同时也是技术管理的基础。任何对规程的违背将使产品质量发生重大问题。 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并的相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的程序修订、审核、批准。 图1 对连接产品和工艺的理解 无菌药品的质量控制 1. 最终灭菌小容量注射剂关键工序的控制要点： ● 安瓿：清洁度和干燥程度。 ● 配药：批号划分与编制、主药含量、pH 值、澄明度、色泽、过滤器材的检查等。 ● 灌封：长度、外观、装量、澄明度。 ● 灭菌：灭菌柜——标记、装量、温度、时间、真空度、记录。灭菌前后半成品——外观清洁度、标记、存放区。 ● 灯检：抽查澄明度、每盘标记、灯检者代号、存放区。 2. 最终灭菌大容量注射剂关键工序的控制要点： ● 纯水：增加pH值、氯化物。 ● 注射水：硫酸盐、钙盐、内毒素、微生物等项目检测。 ● 洗瓶：滤后的纯水与注射水需检查澄明度、水温、水压、毛刷、清洗剂浓度、残留水滴、淋洗水pH 值、瓶清洁度。 ● 配药：复核配制原辅料，药液检测主药含量、pH 值、澄明度，微孔滤膜需进行完整性试验。 ● 灌封：涤纶薄膜—洗涤水澄明度、氯化物；灌装后半成品—药液装量、澄明度、铝盖紧密度；灌装后半成品—微生物污染水平。 ● 灭菌：灭菌柜—标记、装量、排列层次、压力、温度、时间、记录。 ● 灯检：灯检品—澄明度、灯检者工号、存放区。 ● 吹气、灌装、密封（简称吹灌封）系统是一套专用机械设备，可连续操作，从热塑性材料吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。因吹灌封技术的特殊性，应注意设备的设计和验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性，设备所处的清洁区的环境，操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。 3. 非最终灭菌无菌分装注射剂的控制要点： ● 洗瓶：滤后的纯化水与注射水( 澄明度) ；洗净的玻瓶—清洁度；干燥灭菌—温度、时间； ● 分装：灭菌后胶塞、玻瓶(水分、清洁度) ；分装后半成品（装量）； ● 封口：西林瓶( 密封性) ；安瓿( 封口、长度、外观)。 为了保证所生产的无菌药品安全、有效，避免在生产过程中发生污染，选择设备应注意设备的性价比，尽可能选用自动化、联动化水平高的生产线，以减少操作人员流动所产生的尘粒，提高设备的密闭程度。 严格执行规章制度，提高管理和操作人员的思想素质、职业道德水平和技术素质。除加强生产管理、努力提高管理者和操作者的职业道德和技术业务水平外，加强各工序及中间产品的质量控制和检测，这是防止质量风险的重要内容。 无菌保证水平， 即SAL，Sterility Assurance Level，又称微生物存活概率。对于每一种需要灭菌的药品、器械而言，无论其能否被认为是无菌的，我们都必须按照无菌可能性去衡量它。而对于无菌制剂来说，控制微生物污染是极其重要的。由于终端灭菌的制剂在生产过程中存在某种程度的微生物污染是不可避免的，为此对无菌保证进行数学性评估而提出了“无菌保证水平，SAL”。通常SAL 要求为10-6，即一百万件产品中可能存在活微生物的几率为1。 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0 值应大于8 min，流通蒸汽灭菌处理不属于最终灭菌。 对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。 无菌药品生产过程中