苯甲酸阿格列汀片.docVIP

苯甲酸阿格列汀片立项报告 前言 糖尿病是以血糖升高为特征的一种慢性疾病，随着疾病的自然进展，患者会并发肾病、视网膜疾病、神经性病变以及心血管疾病等，影响患者生活质量，增加致残和致死的发生率。 糖尿病是全球性疾病，目前全球患者已达2.85亿，我国糖尿病患者也已近9300万，占全球糖尿病总数的1/3，其中，2型糖尿病患者占90%以上。目前已批准上市的用于2型糖尿病患者血糖控制的药物主要有二甲双胍、胰岛素促泌剂、а-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和胰岛素等。寻找有效的血糖控制药物，减少并发症及死亡一直是全球糖尿病治疗领域研发的目标。 项目概况 1.1 项目来源 由日本武田(Takeda)制药公司开发的二肽基肽酶_4(DPP-4)抑制剂alogliptin(商品名：Nesina)于2013年1月25日获美国 1.2 立项背景 本品目前在国外已完成了48个临床研究，超过6500名受试者至少服用了1次阿格列汀。在国内完成了2项临床试验：1项为24名健康受试者参与的单次和多次给药的药代动力学研究，和1项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验。该试验共有491例中国患者参与研究，根据患者基础抗糖尿病治疗状况以1：1的比例，分层随机分入3个治疗组，分别接受阿格列汀片单药治疗或安慰剂、阿格列汀与二甲双胍联合治疗或安慰剂，以及阿格列汀片与吡格列酮联合治疗或安慰剂。研究结果表明:在治疗第16周时，糖化血红蛋白(HbA1c)在阿格列汀单药治疗组和安慰剂组相对于基线的下降值分别为1.00%、0.43%；联合二甲双胍治疗组和安慰剂组下降值分别为0.91%和0.23%；联合吡格列酮治疗组（伴或不伴二甲双胍）和安慰剂组下降值分别为0.76 %和0.25%，各组组间差异显著（P0.001）。中国患者的HbA1c降低的差异,在各时间点,均与其它人群在两组之间均相似。平均空腹血糖的变化、达到糖化血红蛋白水平7.0％和6.5％的机率、以及接受补救药物的治疗等方面，本品均优于安慰剂组。两组之间未观察到平均体重有显著性改变。总体上，在我国患者的有效性数据与全球和亚洲数据基本一致。 产品的技术特点 2.1 产品简介 苯甲酸阿格列汀片是一种高度选择性的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，是目前我国已批准的第5个DPP-4抑制剂，用于2型糖尿病患者的血糖控制,规格为6.25mg、12.5mg、25mg，用法用量为每日一次,每次25mg。 2.2 合成和合成优化 使用6-氯脲嘧啶(工业级)、α-溴邻甲基苯甲腈为原料，DMF为溶剂，硫酸二甲酯为甲基化试剂，经过4步反应，以38.09%的总收率得到苯甲酸阿格列汀，反应条件简单，产品经1HNMR表征确认结构。【2】 2.3 阿格列汀治疗2型糖尿病有效性和安全性分析 阿格列汀是一种高效、高选择性的口服二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂。通过抑制DPP-4对胰高血糖素样多肽1(GLP一1)的降解，延长GLP-1的活性，改善2型糖尿病(T2DM)患者的血糖控制。国外已经完成了阿格列汀的I～Ⅲ期临床试验和长期安全性研究。证实了阿格列汀治疗T2DM的疗效和安全性【1】。另外，阿格列汀与其他药物相比，对体重没有影响，也没有低血糖副作用【4】，为T2DM患者个体化治疗提供了一种新的选择。 2.4 不良事件分析 本品的耐受性较好，支持本品在我国上市的国际多中心试验中，两组不良事件发生率相似，发生与药物相关的治疗后不良事件的受试者比例阿格列汀和安慰剂组分别为9.5%和8.9%。本研究最常见治疗后不良事件阿格列汀组为营养和代谢紊乱（10.7%），低血糖发生率在阿格列汀组为1.6%，安慰剂组为0.8%，全部为轻到中度。我国患者的安全性数据与全球和亚洲数据基本相似，未发现国外上市说明书内容以外的新的安全性问题。 1.4 心血管风险的评价 “文迪雅”事件以来，心血管风险的评价已成为降糖药物安全性评价中十分关注的问题，美国FDA于2008年发布了关于此类药物要求开展相关研究的管理规定，此后，多数降糖药物均陆续开展研究，例如同类的西格列汀、沙格列汀等。本品是全球第一个开展以心血管事件为结局的大规模临床研究用于评价心血管风险的降糖药物，从2009年开始开展了一项在伴有急性冠脉综合征的2型糖尿病患者的随机对照临床试验（EXAMINE），来确定阿格列汀的心血管风险。目前已完成2134例受试者的入组，中期分析数据表明本品未增加心血管风险。 综上所述，本品现有研究数据表明其对2型糖尿病患者的血糖控制疗效明确，耐受性较好，考虑与吡格列酮联合治疗组病例数较少，尚不足以充分支持评价，因此，本品批准单药或联合二甲双胍用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品的上市可以为我国2型糖尿病患者 市场相关状况分析 3.1 2型糖尿病市场 糖尿病是