第十三章 心血管药物.ppt

分类 含巯基 含羧基 含磷酸基或膦酸酯基 3.中枢α2受体激动剂 肾上腺素能α1受体阻断剂 第五节 抗高脂蛋白血症药(降血脂药) 定义： 血浆脂质超过正常范围称为高脂（蛋白）血症。 胆固醇（230mg/ml）、甘油三酯（140mg/ml） 脂蛋白： CM、VLDL、IDL、LDL和HDL 抗高脂蛋白血症药:调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸、动脉内皮保护剂。 调血脂药: 1).影响脂蛋白产生，降低甘油三酯 2).影响脂蛋白代谢，调节血液脂蛋白比例 3).影响体内胆固醇的生物合成 4).影响循环中脂蛋白的转移 一、苯氧乙酸类及其类似物 a.在芳香环对位引入第二个苯环 b.改变苯环的取代基或增长碳链 c. α-碳原子上引入芳基、芳氧基 d.硫代 构效关系 结构分为芳基及脂肪酸二部分，羧基为活性必需基团；芳基部分保持脂溶性，并与蛋白质的某些部分互补。 对位卤素取代或环己烷取代能增加亲脂性，防止或减慢苯环的氧化； α-碳原子可是仲碳或叔碳，引入芳基或芳氧基作用增强； 苯氧基中的O原子被S原子取代，活性增强。 Synthesis of Clofibrate 二、烟酸类 烟酸-肌醇的拼合 目的：避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠等副作用，增强降血脂活性，延长作用时间。 三、羟甲戊二酰CoA还原酶抑制剂（HMG-CoA还原酶抑制剂） 药物 首次上市 剂量/（mg/天） 洛伐他汀 1987年 20~80 辛伐他汀 1988年 20~80 普伐他汀 1989年 20~40 氟伐他汀 1994年 20~80 阿托伐他汀 1997年 10~80 西立伐他汀 1996年上市，2001年撤销 0.2~0.8 瑞舒伐他汀 2003年 10~80 匹伐他汀 2003年 1~2 1.3-羟基已内酯或开环的羟基酸是活性必需的，羟基有立体选择性。 2.疏水部分具一定的平面，萘环还原后，顺式失活，反式保留活性。 3.1位酯基、3位烷基处于萘环平面下方，7,8位取代基处于平面上方。 4.羟基已内酯与四氢萘的连接，以乙基最强，乙烯基保留活性。 Synthesis of Atorvastatin Calcium 心血管药物的功能 改进心脏功能 调节心脏血液的总输出量 改变循环系统各部分的血液分配 返回 心血管药物的临床分类 强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 降血脂药 返回 NO供体药物的作用机制 返回 （亚）硝酸酯类药物的显效时间 药物 作用开始时间（min） 最大效应出现时间（min） 作用持续时间（min） 亚硝酸异戊酯 1/2 1 硝酸甘油 2 8 30 丁四硝酯 15 32 180 硝酸异山梨酯 15 25 300 戊四硝酯 20 70 330 返回 药物 油水分配系数 主要消除途径 Propranolol 20.4 肝 Metoprolol 0.98 肝 Pindolol 0.82 肝 + 肾 Atemolol 0.008 肾 Nadolol 0.006 肾 部分β-受体拮抗剂的脂溶性与主要消除途径 3).β-受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部位与β-激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致。 在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的β碳原子为R-构型，具较强的β-受体阻断作用，其对映体S-构型的活性则大为下降，直至消失。 在芳氧基丙醇胺类中，其S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当，所以，具S-构型的芳氧丙醇胺类阻断剂的作用大于其对映体，如左旋S-构型的Propranolol，抗Isoprenalin引起的心动过速的强度为其右旋体R-构型的100倍以上。 4).侧链氨基上取代基对β阻断活性的影响大体上与β-激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降。 3.普萘洛尔的合成 第三节 抗心律失常药 一、离子通道阻断剂 1.钠离子通道阻断剂 1). IA类钠离子通道阻断剂 体内代谢 2).IB类钠离子通道阻断剂 3). IC类钠离子通道阻断剂 氟卡尼的合成 2.钾离子通道阻断剂 Snythesis of Amiodarone 第四节 抗高血压药 高血压的形成机理及抗高血压药物的作用部位 （一）影响RAS系统的药物 1. 血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 ACEI的作用机制： 1）抑制ACE，使血管紧张素Ⅱ生成减少； 2）减少醛固酮的合成； 3）减少缓激肽的降解。 缺点： 咳嗽、血管神经性水肿 Synthesis of Captopril 2. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 二苯四咪唑类 非二苯四咪唑类 非杂环类 Synthesis of Losartan （二）作