遗传药理学与药物基因组学答题.ppt

遗传药理学与药物基因组学 PHARMACOGENETICS – 遗传药理学 研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。 PHARMACOGENOMICS – 药物基因组学 它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能药，提高用药的安全性和有效性。 三环类抗抑郁药 20-50 ?受体阻断药 15-35 血管紧张素转换酶抑制药 10-30 5-HT再摄取抑制药（SSRI） 10-25 5-HT受体激动药 20-45 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 10-30 干扰素 30-70 抗癌药 20-70 2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)，是治疗NSCLC特异性靶向药物。 EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替尼的疗效密切相关，获重大突破。 基因突变病人： NSCLC有效率90% 无突变病人： NSCLC有效率10% N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162) 1.细胞色素P450酶系基因多态性 细胞色素P450酶系(cytochrome p450, CYP450)由一群基因超家族编码的酶蛋白组成。它参与临床上90%以上的药物代谢。因此，P450基因多态性是造成不同个体药物代谢差异的基础。 涉及体内大多数药物代谢的CYP主要有3个基因家族CYP1、CYP2、CYP3。 与药物作用相关的基因多态性很多均表现基因剂量效应 CYP450超家族中各酶的基因多态性 CYP2D6 占P450代谢药物的18％ 代谢的临床常用药物: 心血管药物：异喹胍、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡维地洛、氟卡尼、恩卡尼、普鲁帕酮、美西律、阿义马林、司马丁、哌克昔林 抗精神病药物：利培酮、奋乃静、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明、米安色林、麦普替林、氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀、氟哌啶醇 其他：右美沙芬、吗啡、可待因、塞来考昔、奎尼丁、利托那韦、右芬氟拉明、芬太尼、哌替啶、托特罗定、选择性5羟色胺再吸收抑制剂。 CYP2C9 CYP2C9是药物代谢酶中的主要成员，占肝微粒体P450总量的25%，仅次于CYP3A居于第二位. CYP2C9 的遗传多态性存在明显的种族差异。CYP2C9*1、CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 在白种人中发生频率分别为70%、22%和8% (酶活性异常达30%)，东方人中分别为 92%、0%和 8% (酶活性异常8%) 。 磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3 狭窄的抗凝治疗指数范围和抗凝不当所致的并发症就一直困扰着每一位临床医生。直到近年来突破性地明确了CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关之后，一切才为之而改变。 CYP2C9*3纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3病人治疗之初还表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性。 CYP2C19 CYP2C19 (S-美芬妥因羟化代谢酶)，基因突变是形成羟化代谢多态性的主要原因。 PM的发生率存在显著差异。白种人群中 PM 的发生率为 3%～5%，东方人中 PM 的发生率高达 13%～23%（我国约1.7-3亿人）。 CYP2C19酶活性在我国呈两态分布，即PM(酶活性低下或无活性)和EM(酶活性正常)。最常见的突变为CYP2C19*2和CYP2C19*3。 酶活性的大小:正常基因纯合子(w/w)? 正常基因与突变基因杂合子(w/m)? 突变基因纯合子(m/m)。CYP2C19 蛋白含量与其酶活性呈正相关-基因剂量效应。 许多药物如地西泮、奥美拉唑、氟西汀、西酞普兰和舍曲林等的代谢和疗效依赖于CYP2C19的基因型，且这种催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量效应，即EM