甾体化合物的结构修饰答题.ppt

表1. TSDP和Dio对高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇升高的预防作用. 结果表明，给小鼠igTSDP(400，200 mg·kg )和Dio(160，80 mg·)时，Dio对小鼠高胆固醇血症有明显预防作用，而TSDP只有大剂量才有一定预防作用。ip给药时，Dio(40，20 mg·kg )仍然有效，但TSDP无效 表2 TSDP和Dio对高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇升高的治疗作用,结果，给小鼠ig Dio(160，80 mg·kg )对高胆固醇血症有明显治疗作用，其它各组无效 表3 TSDP和Dio对高胆固醇血症大鼠血清总胆固醇升高的预防作用,结果表明，给大鼠ig Dio和TSDP均能明显改善喂饲胆固醇引起的大鼠高脂血症，但Dio(200 mg·kg )预防大鼠高胆固醇血症的效果明显优于TSDP(200，400 mg·kg )， 表4 . TSDP和Dio离体对胆固醇微胶粒形成的抑制作用. 结果表明，Dio在肠道中抑制胆固醇微胶粒形成的作用强度明显高于TSDP。 结果： 给小鼠ig TSDP和Dio，Dio对高脂血症有明显预防和治疗作用，而TSDP只有大剂量才有一定预防作用。小鼠ip给予Dio仍然有效，TSDP无效。大鼠ig Dio的预防效果明显优于TSDP。Dio体外抑制胆固醇微胶粒形成作用明显强于TSDP。结论：Dio抗高脂血症作用优于TSDP，可能与其抑制胆固醇微胶粒形成和吸收抑制有关系。 2.1 薯蓣皂苷元的氨基酸酯 薯蓣皂苷元具有增强心脏收缩力，减慢心率，抗动脉硬化，改善微循环，抗衰老以及抗关节炎等功效。将薯蓣皂苷元（1）与氨基酸缩合，得到薯蓣皂苷元的氨基酸衍生物、二肽衍生物，再进一步制备成各种盐，可获得具有治疗心脑血管疾病的薯蓣皂苷元衍生物。 a. 1)DCC 2)CF3CO2H 3)NaHCO3 b. 1)N-Boc Amino Acid, DCC/HOBt 2)CF3CO2H 3)NaHCO3 1 甘氨酸薯蓣皂甙元酯 (Diosgeninylglycinate) (1) DL_组氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐 (Diosgeninyl DL-histidinate acetate) (2) L-赖氨酸薯蓣皂甙元酯 (Diosgeninyl L-ysinate) (3) N—L_赖氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐 (Diosgeninyl N—L-lysinatylglycinate acetate) (4) N—L-精氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐 (Diosgeninyl N—L-argininatylglycinate acetate) (5) N—DL-组氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐(Diosgeninyl N—DL-histidinatylglycinate acetate) (6) 合成了六个衍生物 对心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响 结果表明，结扎前降支的模型对照组大鼠梗死范围为17．1％，与假手术组相比，心肌梗死范围明显，大鼠灌服1、2、3、4及6，其梗死范围显著缩小，其强度依次为2163。结果见表1。 对心肌缺血大鼠心肌酶AST，LDH，CKMB的影响,结果表明，结扎前降支的模型对照组心肌酶AST，LDH，CK-MB均明显升高，与假手术组比较差异非常明显(PO．01)。大鼠灌服2，4及6其AST显著降低；灌服2，4及6，其LDH显著降低；灌服3、4及6，其CK-MB显著降低；在250 m4g／kg时，对AST，LDH，CK-ME的综合影响的排序依次为：6412， 结果 薯蓣皂甙元水溶性非常差，通过氨基酸缩合，合成了薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物，增加了分子的极性，使薯蓣皂甙元水溶性差的问题得到改善。 通过对大鼠心肌缺血所致心肌梗塞的影响验表明：合成的6个新化合物均有抗心肌缺血生理活性，可用于预防心肌缺血，这对于薯蓣皂甙元的开发利用具有重要意义。 2.2 薯蓣皂苷的酰基化衍生物 天然的甾体皂苷中自由羟基被酰基官能团修饰后，生物活性可发生变化，为药物筛选提供具有生理活性的化合物。利用酶促反应制备酰基化薯蓣皂苷衍生物，区域选择性高，方法简便，生成的单酰基或双酰基薯蓣皂苷衍生物具有抗肿瘤等生理活性。 R:酰基； R: CH2CF3 或 CH=CH2 2.3 (25R)-26-羟基胆甾醇的合成 (25R)-26-羟基胆甾醇（2）是胆甾醇代谢为胆酸的中间体，是HMG-CoA还原酶的有效抑制剂，因此可以抑制胆甾醇在体内的生物合成。(25R)-26-羟基胆甾醇也可抑制DNA的合成。(25R)-26-羟基胆甾醇（2）可由易得的薯蓣皂苷元（1）为原料合成制得。 Zn/HCl, ethanol TBDMSCl/imidazole DMF 1 3 4 用Cle