中药临床肾毒性资料.ppt

A弓状动静脉b小叶间动脉c小叶间静脉d皮质肾单位e髓旁肾单位f肾小管周围毛细血管网g直小动静脉 A弓状动脉b小叶间动脉c入球小动脉d肾小球e毛细血管网 （一）肾单位 肾小体 肾小球 肾小囊 肾小管 近端小管 髓袢细段 远端小管 髓袢升支细段 髓袢升支粗段 远曲小管 髓袢降支粗段 近曲小管 髓袢降支细段 A入球小动脉壁的球旁器细胞b远曲小管的致密斑 A细胞核b线粒体c基底皱褶d腔面微绒毛e侧突 肾皮质的肾小管a近曲小管b远曲小管 A腔面微绒b细胞核c线粒体d基底皱褶e基底膜 滤过屏障——滤过膜 外层 中层 内层 水分子 阳离子 葡萄糖 小分子阴离子 白蛋白 蛋白质 机械屏障：由滤过膜的三层组织各种孔、裂构成。 电学屏障：由各层含有带负电荷的糖蛋白构成。 发病机制 肾小管上皮细胞坏死或凋亡 大剂量马兜铃酸可直接损伤肾小管上皮细胞，尤其近端肾小管上皮细胞，导致细胞坏死或凋亡。马兜铃酸对肾小管上皮细胞的细胞毒性大小依次为AA-Ⅰ、AA-Ⅱ、AA-Ⅲa 和AA-Ⅰa。 体外研究还发现AA-Ⅰ可抑制肾小管上皮细胞的生长，使“细胞周期停滞于G2/M 期，且损伤作用与其剂量相关：低剂量AA-Ⅰ抑制细胞周期的效应在去除马兜铃酸后可以完全恢复，但大剂量AA-Ⅰ对细胞DNA 损伤则不可逆转。马兜铃酸对肾小管上皮细胞核的损伤作用可能与急性木通中毒患者肾小管上皮细胞无法再生有关。AA-Ⅰ抑制近端肾小管上皮细胞对白蛋白和β2-微球蛋白的吞饮作用（endocytosis），抑制Megalin的合成，从而引起肾小管上皮细胞重吸收功能障碍。 肾小管上皮细胞转分化 长期小剂量马兜铃酸导致肾脏损害的重要特征是肾间质纤维化，肾小管上皮细胞转分化是间质纤维化的主要机制。体外研究发现，低剂量AA-Ⅰ能刺激人肾小管上皮细胞分泌TGF-β，促进上皮细胞向肌成纤维细胞的转分化（transdifferentiation）。单核细胞趋化蛋白（MCP) - 1能协同AA-Ⅰ刺激上皮细胞的转分化，促进肾间质纤维化。 马兜铃酸与DNA 形成加合物 马兜铃酸在体内形成活性代谢产物马兜铃酰胺（aristolactan，AL），AL 可与细胞核DNA 以共价键结合形成AL-DNA 加合物。AL 也能与细胞内蛋白质形成加合物。AL-DNA 或蛋白质加合物可影响细胞生长、代谢和功能。前列腺素H 合成酶可催化马兜铃酸的代谢，吲哚美辛（消炎痛，前列腺素H 合成酶抑制剂）则抑制AL-DNA 加合物的合成，但NADPH：细胞色素P450 降解酶（a- 硫辛酸）和细胞色素P450 选择性抑制剂却不能抑制AL-DNA 加合物形成。 致基因突变和致肿瘤作用 马兜铃酸具有很强的致基因突变和致癌作用。肿瘤的发生与马兜铃酸的剂量和服用时间长短有关。马兜铃酸致肿瘤的作用与AL-DNA 加合物导致肿瘤相关基因的突变和活化有关，因而称为基因毒性的致癌物（genotoxiccarcinogen）。在“中草药肾病”患者的泌尿道肿瘤组织发现p53 基因表达增高和p53 基因突变，在AA-Ⅰ诱导的大鼠肿瘤组织发现有ras 基因（c-Ha-ras，c-N-ras，c-ki-ras）的突变。体外细胞培养也证明AA-Ⅰ能引起携带人p53 基因小鼠胚胎纤维母细胞株p53 基因突变，而且上述基因突变类型非常一致，主要为A 与T 易位（A:T →T:A），称为马兜铃酸中毒的标记性突变（signature mutation），因为在非马兜铃酸肾病患者的泌尿道移行上皮细胞癌罕见A:T →T:A 的基因突变。p53 基因突变显然与dA-AL 加合物的作用有关。 肾脏病理 马兜铃酸肾病的肾脏病理以肾小管间质病变为主，但因服药剂量（包括单次和累积剂量）、服用时间和病程以及肾脏基础疾病的不同，不同个体间病理改变存在显著差别。一般大剂量马兜铃酸急性肾中毒( 即急性马兜铃酸肾病)，肾脏病理以肾小管上皮细胞坏死和肾小管“裸膜”为特征，病程迁延者可见慢性马兜铃酸肾病的病变特征。小剂量马兜铃酸慢性中毒造成的慢性马兜铃酸肾病，肾脏病理以寡细胞性间质纤维化为特征，酷似Balkan 肾病。 急性马兜铃酸肾病 1. 光镜 主要表现为急性肾小管坏死，病变可累及近端和远端小管、髓襻和集合管，以近端肾小管病变为主。病灶呈片状或弥漫分布，皮质及皮髓交界处肾小管病变更为明显。典型病变表现为肾小管上皮细胞刷状缘脱落、细胞浊肿、坏死脱落可形成上皮细胞管型，肾小管基底膜广泛“裸膜”，罕见肾小管上皮细胞再生。小管腔内或胞质内可见嗜碱性物质，肾间