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新药药效学研究 中国医学科学院 中国协和医科大学 药物研究所 李燕 内容提纲 一.药效学基本概念 二.新药药效学 主要药效学 一般药理学 复方药理学 三.药效学研究基本方法 四.药效学研究基本技术要求 五.药效学评价及统计  新药定义 未在中国市场销售的药品  药效学定义 研究药物的生化, 生理效应及其机制, 剂量 与效应之间的规律。 药效学研究目的 ? (1)确定新药预期用于临床防、诊、治目的的药效 (2)确定新药的作用强度和特点 (3)阐明新药的作用部位和机理 (4)发现预期用于临床以外的广泛药理作用 一. 药效学研究的基本概念 1.??药物作用的基本类型和选择性 药物通过影响机体固有的生理生化功能而产 生作用 (1)兴奋: 增强原有功能。如肾上腺素使血压 升高, 速尿使尿量增加。 (2)抑制: 减弱原有功能。如胰岛素降低血糖, 阿司匹林退热作用。 （3)选择性: a.?由于结构的特殊性,只干扰某种器官和某种生化过程。 如强心甙的心肌兴奋作用，苯巴比妥抑制中枢作用， 链霉素抑制结核杆菌等。 b.?与药物剂量有关，如苯巴比妥随剂量增加可呈 镇静 催眠 呼吸抑制 意义：药物分类的基础，临床用药选择品种和剂量的 依据。 2．药物的量效关系 量效关系：药物效应的强弱与剂量或浓度呈一定关系。 （1）量反应: 效应强度, 血压 mmHg (上升和下降） 尿量 ml数（增加和减少） 心率/min (加速或减慢) 最小效应量： 药物效应开始出现时的剂量或浓度 效能： 产生最大效应的剂量或浓度。 （2）质反应: 阳性率或 %, 如死亡, 惊厥, 睡眠, 治愈等。 ED50 = 50% effective dose, 半数有效量 LD50 = 50% lethal dose 半数致死量 TI = Therapeutic index, 治疗指数 LD50 和 ED50 的比值 （LD1/ED99, LD5/ED95） 3．药物作用的机理 药物作用原理：研究药物效应的始初反应,及其中间环 节。（Where and How） 意义： 1 阐明药物治疗作用和不良反应的本质，有助于提高疗效，设计新药， 2 发现药物作用的新靶点，了解生命现象。 结构非特异性药物： 取决于分子的理化性质，如溶解度，渗透压，表面活性，两相分配性质（吸入性麻醉药，络合剂等） 结构特异性药物： 取决于化学结构的特异性，如反应性，分子状态，体积和表面积，立体化学，功能基配置， 电荷分布，受体结合模式等 药物作用类型 （1）改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸，利尿（高渗iv） （2）干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，Vit补充。 （3）对生物膜的影响：抗心律失常影响Na+, Ca++,K+ 离子转运，多粘 菌素B,E损伤细菌的胞浆膜，通透性增加，导致细胞内物质外漏 而杀菌。 （4）对生理递质或激素的影响：影响生理递质的合成，摄取，释放， 灭活。 （5）与受体的相互作用 ? 药物与受体的相互作用 受体是能特异性地识别和结合配基(Ligind), 并通过相 应的信号传导机制，产生最终生物效应的分子。 药物与受体的相互作用可用下列方式表达： K1 D + R DR E K2 信号传导 药物与受体的结合取决于对受体的亲和力(Affinity)，结合后产生的复合物仍可解离。 药物与受体的相互作用 1. 占领学说（Occupatin theory）Clark提出 2. 速率学说（Rate theory） Stephenson 和 Paton等提出 3. 变构学说（Allosteric theory）Monod 和 Koshland等提出 以占领学说最为重要，后三种学说是占领学说的修正和补充。 药物与受体结合后产生效应，不仅需要药物具有亲和力，同时需要具 有内在活性（Intrinsic activity）才能产生效应。只有亲和力而无内在活 性的药物虽可与受体结合，但不能激动受体，不仅不产生效应还可能 影响能激动受体的药物与受体结合。 药物与受体的相互作用 激动剂（Agonist）：既有亲和力又有内在活性 完全激动剂 高亲和力和高内在活性，如吗啡 等。 部分激动剂