药化内酰胺类资料.ppt

第八章 抗生素(Antibiotics) 抗生素的定义 某些微生物的代谢产物或合成的类似物 在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活 对宿主不会产生严重的毒性 临床应用 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病 具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面 来源 生物合成（发酵）； 青霉素G钠，庆大霉素。 化学全合成； 碳青霉烯类 半合成方法 阿莫西林， 抗生素杀菌作机制 抑制细菌细胞壁的合成； 与细胞膜的相互作用； 干扰蛋白质的合成； 抑制核酸转录和复制 细菌对抗生素的耐药机制 使抗生素分解或失去活性； 是抗菌药物作用的靶点发生改变； 细胞特性的改变； 细菌产生药泵。 结构分类 β-内酰胺类； 四环素类； 大环内酯类； 氨基糖甙类。 第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics β-内酰胺抗生素的结构特征 β-内酰胺环 四原子内酰胺环的抗生素 β -内酰胺环的作用 四元环张力较大 使化学性质不稳定 易发生开环导致失活 发挥生物活性的必需基团 β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长 β-内酰胺抗生素的分类 经典 青霉素（西林）类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典 碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的β-内酰胺（Monobactam） 结构特征 立体化学 稠合环不共平面 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 青霉素类2S、5R、6R 头孢类6R、7R X单晶衍射 苄青霉素钾的三维立体结构图象 分类 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶 抑制剂 一、青霉素类 天然青霉素 青霉素钠 半合成青霉素 6-APA 青霉素 Benzylpenicillin?? 苄青霉素，青霉素G（Penicillin G） 盘尼西林 结构和化学名 （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 青霉素的结构特征 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成 由Cys、Val（缬氨酸）及侧链构成 结构特点 母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成 二个环的张力都比较大 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 来自细菌则产生药效 来自其它情况则导致失效 发现 第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得 Time Line 生产 用发酵的方法进行制备 天然的Penicillins至少有五种 天然存在的青霉素 青霉素G 青霉素X 青霉素K 青霉素V 青霉素N 性状 有机酸（pKa 2.65～2.70） 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） 常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解 用粉针，注射前新鲜配制 稳定性 1，强酸性 2，弱酸性 3，碱性或酶 4，胺和醇 强酸性 弱酸性 碱性条件或酶 胺和醇 胺和醇向β-内酰胺环进攻 生成青霉酰胺 和青霉酸酯 作用机制 细菌细胞壁 包裹在细胞外面的一层刚性结构 决定着微生物细胞的形状 保护 不因内部高渗透压而破裂 细菌细胞壁成分 主要成分粘肽 网状结构的含糖多肽 由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成 细胞壁的生物合成 β-内酰胺类抗生素的作用部位 抑制粘肽转肽酶 不能进行转肽反应 阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡 作用机制 青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 构成不可逆的抑制作用 选择性 哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比G-高 Benzylpenicillin对G+的活性比较高 吸收和排出 注射给药后，能被快速吸收 以游离酸的形式经肾脏排出 延长作用时间的方法 与丙磺舒合用 降低Benzylpenicillin的排泄速度 制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间 普鲁卡因青霉素 羧基酯化 在体内缓慢释放Benzylpenicillin 临床应用 用于G+引起的全身或严重的局部感染 如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等 过敏反应 某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用 过敏原 外源性过敏原--蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量） 内源性过敏原--高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程 β-内酰胺环开环、聚合 交叉过敏 β-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应 抗原决定簇青霉噻唑基 不同侧链的Penicillins都能形成相同结