利尿药及合成降血糖药物课件.pptVIP

第十章 利尿药及合成降血糖药物 Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs 从磺酰胺类化合物发展而来 磺胺类利尿药 磺胺类降血糖药 第一节 口服降血糖药 Hypoglycemic Drugs 糖尿病是由于不同病因引起的胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合证。 三多一少：多尿、多饮、多食、消瘦 分类 分类： 一、原发性糖尿病：胰岛素依赖性糖尿病 胰岛素治疗 二、II型糖尿病：非胰岛素依赖性糖尿病NIDDM 口服降糖药进行治疗 NIDDM发病机制： 胰岛素分泌不足； 胰岛素释放延迟； 胰岛素外周组织作用损害； 肝糖的产生。 目前应用和在研的药物作用机制： 改变营养物质在胃肠道的吸收； 增加胰岛素分泌量和速度； 抑制肝糖的产生； 增加胰岛素敏感性； 增加非胰岛素介导的糖代谢。 口服降糖药分类 磺酰脲类 非磺酰脲类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增效剂 糖尿病并发症治疗药物 磺酰脲类降糖药物的发现与发展： 二战期间（1942年）用磺胺类药物治疗伤寒病时，病人出现低血糖反应； 1955年，氨磺丁脲首先用作降糖药物，因骨髓抑制和肝毒性而停用； 随后出现第一代安全性口服磺酰脲类降糖药，如甲苯磺丁脲、氯磺丁脲、醋酸己脲； 70年代出现第二代口服磺酰脲类降糖药，如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等； 80年代出现第三代口服磺酰脲类降糖药，如格列美脲。 甲苯磺丁脲Tolbutamide 化学名：4-甲基-N[（丁氨基）羧基]苯磺酰脲 物理性质：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。mp.126~130 ℃。 化学性质： 本品含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。可采用酸碱滴定法进行含量测定。0.1mol/LNaOH液滴定本品中性乙醇液。 2、本品脲结构不稳定，在酸性溶液中受热易水解。 化学合成路线： 磺酰脲类降糖作用机制 刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除； 长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合； 还能增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖的产生。 磺酰脲类降糖作用机制 特异性抑制胰岛β细胞上的K-ATP通道，使其关闭， β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流； 钙通道打开，钙离子内流； 促进胰岛素分泌。 同类药物—第一代 第二代口服降糖药 格列齐特 格列波脲 格列苯脲 第三代口服降糖药 特别适用于对其它药物无效的糖尿病人 用量更小，安全更好 格列本脲Glibenclamide 化学名：N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名优降糖。 物理性质：白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。略溶于氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。 mp.170~174 ℃，熔融时分解。正常贮藏比较稳定，但对湿度比较敏感。 作用机理 （1）刺激胰腺胰岛b 细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛b 细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能； （2）通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，使肝生成和输出葡萄糖减少； （3）也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用（可能主要通过受体后作用），因此，总的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。 【药物相互作用】 1、与酒精同服时，可以引起腹部绞痛、恶心、呕吐、头痛、面部潮红和低血糖。 2、与b 受体阻滞剂合用，可增加低血糖的危险，而且可掩盖低血糖的症状，如脉率增快、血压升高；小量用选择性b 受体阻滞剂如阿替洛尔（atenolol）和美托洛尔（metoprolol）造成此种情况的可能性较小。 3、氯霉素、胍乙啶、胰岛素、单胺氧化酶抑制剂、保泰松、羟保泰松、丙磺舒、水杨酸盐、磺胺类与本品同时用，可加强降血糖作用。 4、肾上腺皮质激素、肾上腺素、苯妥英钠、噻嗪类利尿剂、甲状腺素可增加血糖水平，与本类药同用时，可能需增加本类药的用量。 5、香豆素类抗凝剂与本类药同用时，最初彼此血浆浓度皆升高，但以后彼此血浆浓度皆减少，故需要调整两者的用量。 双胍类降糖药物发现及发展情况 1918年人们发现胍降糖作用，因毒性大而不能药用； 20年代胍衍生物Synthalin A和Synthalin B，因毒性弱而用于临床；但因作用小，长期使用会引起肝损害，在30年代停用； 50年代苯乙双胍的出现，本类药物得以发展；陆续出现二甲双胍和丁福明； 二甲双胍是目前应用最广的双胍类化合物。 双胍类降糖作用机制 增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖； 同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控