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调节性 T细胞在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中的作用 作者：于益芝, 曹雪涛 (第二军医大学 免疫学研究所, 医学免疫学国家重点实验室 上海 200433) 一 Treg的种类和来源  肿瘤微环境中的趋化因子,自然产生的 T reg 趋化至肿瘤局部。 推测肿瘤微环境中也能诱生 T reg。 肿瘤局 部树突状 细胞不 仅能 诱生Treg, 对 胸腺 来 源 的天 然 Treg 还具 有 扩 增 作 用。 肿瘤微环境中多种抑制性分子(TGF-β 、 COX 2、CD70、G alectin 1和 IDO 等)不仅影响树突状细胞的功能, 还能直接将 CD4+ CD25+Treg 转化CD4+ CD25 +Foxp3+ Treg. 二 调节性T细胞的研究进展 20世纪 70年代初期提出抑制性 T细胞的概念 1980年研究发现, 荷瘤小鼠脾脏来源的细胞对于抗肿瘤免疫功能具有一定的抑制作用, 证实了抑制性 T细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用,也验证抑制性 T 细胞的存在 1995 年提出调节性T细胞 1999年提出T reg 能有效增强机体的抗肿瘤免疫功能, 为针对 Treg 进行肿瘤免疫治疗提供了新的思路。 2001年的 一项研究发现患者肿瘤局部 Treg数量明显增多, 表明 Treg 在肿瘤的发生、发展过程中可能发挥一定的作用。 2004年的一 项临床研究表明, 肿瘤局部Treg数量与肿瘤 的进展和预后密切相关。 2005年有学者提出并证明, 荷瘤机体存在肿瘤特异性 Treg。同年也报道了靶向清除 Treg治疗肿瘤的临床研究项目。 2006年后, Treg在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中的作用及其机制得到了更为深入的研究,发现在肿瘤免疫逃逸过程中, Treg不仅能通过细胞间的直接接触抑制效应 T 细胞的功能, 还能通过分泌细胞因子等多种方式 发挥抑制作用。随着对Treg作用机 制认识 的加 深, 人们 提出 了更多 针对Treg开展肿瘤免疫治疗的新方案 三 Treg免疫抑制作用的机制 三 Treg免疫抑制作用的机制 分泌抑制性细胞因子抑制效应细胞的功能 天然 Treg分泌多种免疫抑制性细胞因子(IL 10、 TGF-β等), 通过 IL 10等依赖的方式抑制效应细胞的功能。肿瘤 Treg分泌 的 TGF-β可显著抑制 抗 肿瘤免疫, 而且肿瘤 Treg 分泌 的抑制性分子影响树突状细胞的功能, 这些树突状细胞又能进一步诱导 Treg的分化和增殖。膜结合型TGF-β可能是肿瘤 T reg通过细胞 细胞间直接接触方式发挥抑制作用的机制之一。 通过颗粒酶和穿孔素杀伤效应细胞 颗粒酶和穿孔素是介导 CTL、NK等细胞杀伤作用的主要分子, 天然 Treg能通过颗粒酶 A和穿孔素杀伤靶细胞。天然 Treg不产生颗粒酶 B, 而肿瘤Treg则高表达颗粒酶 B。研究颗粒酶 B 在肿瘤 Treg抑制抗肿瘤免疫中的作用时发现, 与野生型小鼠相比, 颗粒酶 B缺陷小鼠可更有效地清除体内肿瘤细胞; 过继回输野生型小鼠 T reg至颗粒酶 B缺陷小鼠能部分下调缺陷小鼠清除肿瘤细胞的能力, 而过继回输颗粒酶 B 或穿孔素缺陷小鼠的 Treg则无此作用, 因此肿瘤 Treg 通过颗粒酶 B 和穿孔素抑制机体 抗肿瘤免疫。 通过干扰细胞代谢影响效应细胞的功能 T reg与效应 T 细胞竞争并大量消耗IL-2, 导致微环境内 IL 2的缺乏, 进而使效应 T 细胞生长信号而不能增殖,生长受抑乃至凋亡。 Treg细胞表面高表达胞外酶 CD39与CD73 ，催化产生腺苷 ，腺苷可以与效应性T细胞表面A2A受体结合发挥抑制和抗增殖效应。 通过缝隙连接 ( gap junction)将大量 cAM P转移至效应 T细胞 中干 扰效 应 T 细 胞的 代 谢。但 肿瘤Treg是否通过这些途径或主要通过哪条途径发挥用还有待进一步研究。 通过调控树突状细胞影响 T reg的分化和增殖 肿瘤微环境中的某些抑制性细胞因子可影响树突状细胞的功能, Treg也可通过自身表达的免疫抑制性分子影响树突状细胞的功能, 这些树突状细胞又能进一步诱导 Treg的分化和增殖。。 针对 Treg的肿瘤治疗策略 非特 异 性清 除 Treg ：如 Foxp3mRNA转染 的 DC s、抗 CD25 单 克隆抗 体、针对 CD25的免疫毒素等 。CD25 抗体能有效清除机体内的 Treg, 抑制小鼠肿瘤的生长, 增强抗肿瘤免疫, 如IL 2和白喉毒素的融合蛋白。 清除肿瘤特异性 Treg也将是一比较好的思路, 目前尚未见具体疗法的报道。 控制 T reg的数量和功能：如通过阻断