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REACH法规第四卷译稿-37
B.37. 急性接触有机磷物质的延迟性神经毒性
1. 测定方法
1.1. 引言
在物质的毒性评价和评估中,考虑物质的某一级的潜在性引起的特定的在其他毒性研究中不被发现的神经毒素类型是很重要的。某一有机磷物质被用于观察引起延迟的神经毒素并且应该被认为是评估的候选物。
在体外筛除法中测定被用于识别可能引起延迟了的多神经病的物质;然而, 来自体外研究中的否定调查结果不提供测定物质不是神经毒素的证据。
见描述部份B.
1.2. 定义
有机磷物质包括无负荷的有机磷酯,硫酯和有机磷酐,organophosphonic和有机氨基磷酸和相关的phosphorothioic, phosphonothioic 和 phosphorothioamidic酸,或能引起在物质级中能被看到的延迟神经毒素的其他物质。
延迟的神经毒素是一种与延长的延迟共济失调并发症,骨髓和外部神经中的末梢轴索原浆,和禁止和神经中枢组织中的神经病目标酯酶(NTE)老化的综合病症。
1.3. 参考物质
参考物质可能使用一个阳性的对照组进行测试以显著的证实在实验室测试条件下,测试种类没有显著的改变。
作为广泛使用神经毒素的一个例子是三氧甲苯基磷酸盐(中国科学院78-30-8,EINECS201-103-5,中国科学院命名法:磷酸,三步法(2–甲基)酯)。
1.4. 测定方法原理
如果适当,测试物质以单剂量口饲的方式在家养的经过敏锐的类胆碱功能保护中进行测试。对动物进行21天的观察,包括行为反常,共济失调和麻痹。生物化学测量,在特别的神经病目标酯酶禁止(NTE)中,从每组中任意挑选的母鸡上进行,通常在服药后24和48小时。二十一天之后其余的母鸡被杀死,并着手进行关与神经组织的组织病理学说的测定。
1.5. 测定方法的描述
1.5.1. 准备
随机挑选的不受滤过性毒菌引起的疾病和药疗法影响的不具有步伐异常的健康年轻的成年母鸡,分配给各个测定、对照组中,至少用5天时间使它们在研究开始前适应实验室的环境。
必须使用足够大的能够允许鸡自由活动的又便于观察步法的笼子和围场。
测定物质的服用应该正常地按照口饲的方案,用强饲、胶囊或一种相当的方法。液体可以是未经稀释的或者是溶解在一种合适的溶剂中就像谷物油。固体如果可能必须是溶解的,因为在强饲胶囊中大剂量的固体可能不能很好的吸收。不是水的溶剂应该了解它的毒性,如果不知道必须在实验前决定。
1.5.2. 实验条件
1.5.2.1.动物样品
建议使用年龄在8到12个月的年轻成年家养的正在下蛋的母鸡。应使用标准大小、种类相同的而且能正常的允许自由活动的条件下饲养的母鸡进行测试。
1.5.2.2.数目和性别
除了测试组,还必须有溶剂对照组和阳性对照组。溶剂对照组和测试组应在同一方式下测定,除了忽略测定物质的分配。
在每个组应有足够数目的母鸡,保证至少有6只鸡能被生物化学上的决定所杀死(两个时间点上每次三只),并且有6只可以存活21天病理观察期。
阳性对照组可以同步进行并成为一个暂时的历史对照组,它必须包括至少六只母鸡,用一种已知的延缓毒害神经的物质处理,三只母鸡用生物化学方法,三只用病理学方法,建议使用周期性的最新的历史实验数据,当一些有关实验操作的必要因素(如种类、饲料、居住条件)随着实验室的执行已经变化之后,新的阳性对照组实验数据也必须发展。
1.5.2.3. 剂量标准
应该进行用合适数目的母鸡和剂量标准进行预备的研究,并达到能在主要研究中使用的标准。在这预备实验中一些致命性非常需要,用来定义合适的主要研究剂量,然而为了防止由急性维生素影响引起的死亡,颠茄碱或其它防护自然力并不影响延缓毒害神经影响的,可以使用。为了估计测定物质的最大不致死剂量(见方法B.1两步法kg 体重2000mg的限制剂量。任何可能出现的致死性应该不会影响在21天内充足动物,生物化学(6只),组织学(6只)的死亡。颠茄碱或其它防护自然力,已知不回影响延缓毒害神经效应的,可以用来防止由敏感维生素效应引起的死亡。
1.5.2.4.极限测定
如果在至少200mg每 kg体重每天的剂质量标准的实验,并使用为这个研究所描述的进行并没产生可观察到的毒性效应,并且如果毒性程度并不象期待的那样基于结构上有相连的物质,那么用更高剂量的实验就不需考虑了,极限测定除了因人为的接触表明应使用高剂质量标准外都能适用。
1.5.3.观察期
观察期应为21天。
1.5.4.实验步骤
为了防止因敏感维生素效应而进行的防护自然力的分配后,测定物质以单剂量分配。
全面观察
观察必须在接触之后马上开始,所有的母鸡都应在头两天内仔细观察十几次,这之后至少在21天内或计划杀死前一天一次。所毒性害的迹象都要记录下来,包括开始的种类,严重程度和行为异常的持续时间。运动失调必须用一种包含至少四种标准的普通分登级标准衡量,并
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