头孢噻肟酸的合成技术.docVIP

头孢噻肟酸的合成技术 [摘 要]目的：采用改进之后的工艺，来合成头孢噻肟酸，以此得到新的合成技术的方法；方法：合成路线以及溶媒系统都进行了有效的改进，并且使用了AE-活性酯、二氯甲烷等实验材料；结果：利用改进之后工艺来合成头孢噻肟酸，从缩合反应、分相、脱色以及结晶等方面对其进行了探讨，整个改进之后的工艺比较平和，收率也非常高，达到了165%以上，应用在工业生产中比较合适，而且其工艺成本也比较低；结论：改进合成路线之后，无论是从工艺成本上讲，还是从收率上讲，都具有非常大优势，因此优化之后的方法值得推广使用。 [关键词]头孢噻肟酸 合成技术 中图分类号：TB12 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）16-0236-01 最早的头孢噻肟钠是在上世纪80年代的德国开始生产上市的，是由德国一家德日合资企业研发而成，并在1981年得到了美国FDA的认可。之后，头孢噻肟钠就开始在全世界流通生产，为抗生素药物的进一步发展起到了极大的推动作用。 头孢噻肟钠作为一种比较常见的抗生素药类，其属于第三代头孢，优势十分明显，首先高效与广谱；其次，该种抗生素自身并没有大量的毒性，因此对人的身体伤害相对来说比较小；再次，耐酶，因此其有效期比较长；最后，头孢噻肟钠对各种菌类都有很强的活性，尤其是厌氧菌，除此之外，对革兰氏阴性菌等也有非常强的抗菌活性，其杀菌作用十分明显。头孢噻肟钠被广泛的应用在临床上。 头孢噻肟酸为头孢噻肟钠重要的原料之一。传统的头孢噻肟酸合成方法主要是利用四氢呋喃将其与水进行混合，之后溶解7-ACA，在溶液之中加入适量的AE-活性酯，最终合成头孢噻肟酸。这种合成工艺已被大量的应用，并且实现了生产化，但是因为四氢呋喃性质活泼，在试验期间，极其容易出现安全事故，不仅损坏实验设备，同时也会危及到实验人员的生命安全，以此种合成方法并不是最佳的头孢噻肟酸的合成方法，需要对其进行改进，找到最科学合理的合成方法。 本文主要就是对其合成工艺进行了改进，注重改进了其合成路线，不再使用性质比较活泼的四氢呋喃，而是使用相对平和的体系，比如溶媒体系，通过该体系合成头孢噻肟酸。该种新工艺合成方法，主要的构成部分就是已经得到改进之后的溶媒体系，通过反应参数适宜的调整，再加之采取过程检测的方法来对反应终点做出相应的判断，进而研究出优良的结晶方法以及合成条件。改进之后的工艺经过实践证明，效果显著，质量有所保证，并且生产成本也比较低，完全可以进行规模化生产。 一、合成路线（图1） 二、实验部分 1、试剂与仪器 7-ACA（哈药集团制药总厂），工业级；AE-活性酯（山东金城医药化工有限公司），工业级；二氯甲烷，工业级；异丙醇，工业级；盐酸，工业级；三乙胺，试剂级；焦亚硫酸钠，试剂级；活性炭，工业级；pH计（METTLERTOLEDO1120）；电子天平；循环水式真空泵；高效液相分析仪（HP1100）；调频电动搅拌器；自动水分测定仪（METTLERDOLEDODL38）；三颈瓶500mL；量筒500mL；恒压漏斗50mL；分液漏斗；铁架台；玻璃棒，烧杯1L。 2、实验过程 2.1缩合反应 在500mL干燥三颈瓶中，加入二氯甲烷180mL，异丙醇15mL，快速搅拌，降温到0℃；投入7-ACA20g，AE-活性酯27g，加入适量还原剂，测pH值，约在8.5；开始滴加三乙胺22mL，控温：0℃，滴加三乙胺总时间控制在3-6h；滴加三乙胺结束后，继续控温搅拌4-5h，取样检测7-ACA：≤0.7%；加纯化水70mL，控温5-10℃，搅拌10min；准备分相。 2.2分相 将三颈瓶中反应液移至分液漏斗中，用少量纯化水冲洗三颈瓶壁，洗液一并移入分液漏斗中，搅拌后静置10min，控温5-10℃，将下层（二氯甲烷相）移至另一三颈瓶中，用纯化水再洗一次。上层水相移入另一三颈瓶，准备脱色。将水洗过后的下层（二氯甲烷相）再次移入分液漏斗中分相，将下层移出。将上层水相与第一次分相后的水相合并，准备脱色。 2.3脱色 在三颈瓶中，快速搅拌10min，加入活性炭1g，搅拌15min，过滤活性炭，脱色液移入另一三颈瓶中，使用少量异丙醇，纯化水洗脱色三颈瓶及过滤碳层，洗液一并移入三颈瓶中，准备结晶。 2.4结晶 在三颈瓶中，慢速搅拌条件下加入异丙醇75mL，控温为室温。一调结晶，滴加盐酸调结晶，滴加速度先快后慢，有晶体析出后，停止滴加，养晶30min。二调结晶，继续滴加盐酸，调节pH到2.9-3.0。降温到0-4℃，搅拌，养晶60min。准备过滤。 2.5过滤干燥 过滤，滤饼用纯化水45mL洗涤后使用异丙醇90mL洗涤两次，真空干燥，得头孢噻肟酸33.65g。重量收率168.3%，含量 95%，水分 2.0%，色谱纯度98.5%，色级 4#。 2.6放大实验 按照以上的工艺进行了中试样品的