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浅议抗菌药物的心脏毒性分析 　　中图分类号：R9 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）01-0340-01 　　随着抗菌药物在临床上的广泛应用，许多感染性疾病的死亡率大幅度下降。但抗菌药物应用的同时，也引起很多不良反应，其中心脏毒性倍受关注，虽然其发生率不高，但一旦发生可危及生命。抗菌药物的心脏毒性包括室性心律失常、心肌炎、心包炎、心肌病、心脏传导阻滞等。包括尖端扭转型室性心动过速（torsaDes De pointes，TdP）在内的室性心律失常在心脏毒性中亦比较多见。 　　1 可引起心脏毒性的抗菌药物种类 　　1.1 大环内酯类 1984年，McComb等首次报道1例二尖瓣置换术后患者静脉滴注红霉素引起心电图QT间期延长，继之发生TdP。此后，国外文献已连续报道类似ADR。大环内酯类抗生素导致QT间期延长及TdP的能力最大。有报道的药物包括红霉素（静脉滴注或口服）、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、螺旋霉素、特立霉素等。Milberg等在动物实验中证实，致心律失常能力依次为：红霉素克拉霉素阿奇霉素。 　　1.2 氟喹诺酮类 引起室性心律失常的喹诺酮类药物包括司帕沙星、格帕沙星、诺氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星。其中格帕沙星因投放市场后不久即引致7例心脏相关性死亡，因而从市场中撤回。据美国FDA收到的个案报道，诱发TdP的氟喹诺酮类按发生率依次为司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。相对而言，环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星的TdP发生率低，是心脏毒性较小的氟喹诺酮类抗菌药物。 　　1.3 抗真菌类药物 唑类抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑均可诱发QT间期延长及TdP。亦有报道烯丙胺类抗真菌药特比奈芬（terbinafine）引致QT间期延长及TdP。 　　1.4 克林霉素 Gabel报道1例女性患者口服克林霉素后QT间期延长，反复出现TdP及心室颤动。 　　1.5 其他抗菌药物 有报道1例高龄女性患者口服SMZ-TMP引起QT间期延长及TdP；甲硝唑诱发室性、室上性心动过速者也有报道。林可霉素快速静滴可引起恶性心律失常甚至心脏停搏。头孢呋辛酯可致QT间期延长，但发生率极低（3例/千万张处方）。 　　2 抗菌药物诱发QT间期延长及TdP的机制 　　2.1 电生理机制 　　心肌细胞膜上存在多种离子通道，分别调控内向及外向离子流，在心肌电活动及机械收缩中发挥重要作用。 　　快速激活的延迟整流钾电流（Ikr）是心室肌动作电位3相中的重要外向电流，它的存在促使动作电位2相（平台相）结束，其通道蛋白质由人类第7对染色体7q35-36位点上的基因HERG表达及调控。某些抗菌药物具有阻滞心肌细胞膜上Ikr的电生理特性，使心肌复极明显延缓，动作电位时间延长，在此基础上导致QT间期延长，诱发早期后除极及其触发活动，导致TdP。由抗菌药物诱发的QT间期延长及TdP绝大多数是这一机制。然而少数情况下如静脉用红霉素，口服左氧氟沙星时，诱发TdP之前，QT间期亦可正常，也不存在能引起TdP的其他原因，其机制未明。 　　2.2 药物相互作用两种或两种以上易致TdP的药物合用，可使其不良反应的发生率明显增加。由于这些药物均能不同程度地抑制IKr，合用后更易导致QT间期延长及TdP。这些药物包括：抗心律失常药物（胺碘酮、索他洛尔、奎尼丁、伊布利特、丙吡胺）、酮内酯（泰利霉素）、大环内酯（红霉素、克拉霉素等）、氟喹诺酮（司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星等）、抗精神病药物（吩噻嗪类）、抗抑郁药物、5-羟色胺受体激动药（阿米替林、多拉司琼）等。 　　研究证明，红霉素、氟康唑和西沙必利同为CYP3A4YA药物代谢酶底物，红霉素、氟康唑可抑制CYP3A4活性而使西沙必利代谢消除减少，血浆浓度上升，引起TdP，严重时可致心源性猝死。单用克拉霉素仅延长QT间期6 ms，加用西沙必利后则延长25 ms。红霉素、克拉霉素与CYP3A4形成复合物作用最强，由此引发的不良反应也最严重，罗红霉素和交沙霉素等次之，最弱者为阿奇霉素。 　　3 抗菌药物诱发心脏毒性的危险因素 　　抗菌药引起的QT间期延长和尖端扭转型心动过速（Tdp），已逐渐引起临床医生的重视，在许多病例中，Tdp是自限性的，但有时会转变成室颤，甚至会引起心脏停搏。Tdp和QT间期延长的易患因素包括高钾血症、高镁血症、窦性心动过缓、Ⅱ～Ⅲ级AV阻滞及同时使用P450酶抑制药。可引起Tdp和QT间期延长的抗菌药主要有大环内酯类抗生素以及氟喹诺酮等。 　　心电图QT间期延长及TdP是抗菌药物最重要的心脏毒性，其产生机制复杂，大多同时存在其他危险因素。以下因素与抗菌药物心脏毒性有关： 　　3.1 年龄 老年