抗环瓜氨酸肽抗体在类风湿关节炎患者中的表达及其药物干预研究近况.docVIP

抗环瓜氨酸肽抗体在类风湿关节炎患者中的表达及其药物干预研究近况 　　【摘 要】 抗CCP抗体以其高特异性、高敏感性、疾病早期即出现的特点被作为类风湿关节炎早期检测首选。抗CCP抗体与类风湿关节炎的疾病活动度、关节结构损伤密切相关，是骨侵蚀破坏的独立风险预测因子。通过药物调节，可以有效降低抗CCP抗体滴度，从而减缓类风湿关节炎的关节损伤，降低致残率，并可作为药物的应用指征和疗效评价标准。本文就抗CCP抗体在类风湿关节炎患者中的表达及其药物干预的研究情况进行综述。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；抗环瓜氨酸肽抗体；药物干预；综述 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA） 是一种常见的以关节慢性炎症为主的自身免疫性疾病，在发病2年内即可能出现不可逆的骨关节损伤，并可引起多种并发症，如神经系统疾病、心包炎、淋巴腺炎等。发病早期若不及时就医或不规范用药，则可发展成为不可逆的关节软骨破坏，造成关节永久性的畸形，因此，早期诊断、早期治疗对控制RA病情非常重要。为实现RA的早期诊断，2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR） 共同提出了新的RA分类标准，旨在及早鉴别早期关节炎症，将抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体和类风湿因子（RF）共同作为RA的血清学评分标准[1]。本文主要总结了近年来抗CCP抗体在RA患者中的表达及其药物干预方面的研究，旨在指导RA的临床治疗。 　　1 抗CCP抗体概述 　　RA在世界范围内的患病率大约为1%[2]，我国的患病率为0.30%～0.40%，成年人发病率大约为0.03%[3]。据推算，我国大陆约有400万RA患者[4]。RA主要能引起受累关节的疼痛、僵直及肿胀，致残率相当高。国外的一项随访研究显示[5]， 　　RA患者每年的残疾发生率高达2.50%，早期治疗，尤其是起病3个月内如果给予积极治疗，患者获益显著[6]。 　　近年来，随着对RA研究的深入，逐步发现抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）以及抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）对RA的诊断特异性较高，RA早期可用以上方法诊断[7-9]。因此，APF、AKA、AFA的共同抗原决定簇环瓜氨酸肽经人工合成，用ELISA方法检测抗CCP，对诊断RA具有很高的特异性[10]。 　　瓜氨酸是RA血清抗聚角蛋白微丝蛋白（filaggrin）相关抗体的主要抗原决定簇，抗聚丝蛋白抗体群主要是一组针对含瓜氨酸蛋白的自身抗体，这些抗体对RA的诊断具有高度特异性，并且在RA早期时即可出现。抗CCP是环状聚丝蛋白的核心抗原多肽衍生物，是以IgG型为主的一种自身抗体。2000年，荷兰学者Schellekens等[11]首次合成由瓜氨酸化聚丝蛋白衍生出的、由21个氨基酸残基组成、含瓜氨酸的环状合成肽（CCP）为抗原，用ELISA方法检测RA血清的抗体，发现此抗体对RA具有很高的特异性和敏感性，可用于RA的诊断，并以此建立起第一代线性瓜氨酸多肽（CCP1多肽）。在后期的实验中，通过在特定的含瓜氨酸的肽库中筛查，发现了第二代抗CCP检测（CCP2）多肽，CCP2采用混合环状多肽作为检测抗原，在维持CCP1高特异性的基础上又增加了检测灵敏度[12]，是目前公认的检测抗CCP抗体的金标准方法[13]。近年来，第三代抗CCP检测（CCP3）方法也已上市，旨在使抗CCP检测能更好地为RA的实验室诊断和临床应用服务[13]。 　　2 抗CCP抗体与RA 　　RA作为一种自身免疫性疾病，发病机制尚不明确。目前被广泛认可的发病机制包括抗原驱动、机体反应进而诱导T细胞的异常活化和大量自身抗体产生等。抗CCP抗体的产生可能与RA易感因素如遗传、吸烟等存在一定关系，并且密切推动病情发展。 　　2.1 抗CCP抗体与RA患者的病情进展之间的关系 抗CCP抗体的产生是RA出现临床症状前的一项早期病理活动。RA患者在功能和结构上的损伤程度存在个体差异，并且很难在疾病早期进行准确预测。Jansen LM等[14]研究发现，抗CCP抗体对RA病情发展有一定的预测价值。Vittecoq O等[15] 　　发现，在观察的314例早期关节炎患者中，90%血清抗CCP抗体阳性患者，在1年后均发展为RA。van Gaalen FA等[16]在一项对早期未分化关节炎的前瞻性研究中显示，抗CCP抗体阳性是患者发展成为RA的最重要的预测因素之一。 　　抗CCP抗体与RA的疾病活动度密切相关。Pinheiro GC等[17]在一项临床研究中发现， 150例 　　RA患者中有120例抗CCP抗体阳性，而且抗CCP抗体阳性RA患者的疾病活动度明显高于阴性患者。进一步研究还发现，联合检测IgM RF和抗CCP抗体（敏感度为55.4%，特异度为97%）可以准确地评