白头翁总皂苷―羟丙基―β―环糊精包合物结肠靶向微丸的制备.docVIP

白头翁总皂苷―羟丙基―β―环糊精包合物结肠靶向微丸的制备 　　[摘要]目的：制备白头翁总皂苷结肠靶向微丸。方法：采用水溶液-搅拌法制备白头翁总皂苷-羟丙基-β-环糊精包合物，再以制粒-滚圆法制备微丸，利用Glatt流化床进行包衣。结果：白头翁总皂苷微丸2 h溶出度为16.0%，而包合物微丸0.5 h溶出度达91.9%。以Eudragit S100为包衣材料、TEC为增塑剂、滑石粉为抗黏剂、包衣增重为12%时，包衣效率高，几乎无黏结现象，包衣微丸在人工胃液中2 h几乎无药物释放，人工小肠液4 h药物累积释放度小于15%，人工结肠液4 h药物累积释放度大于90%。结论：白头翁总皂苷-羟丙基-β-环糊精包合物包衣微丸具有良好的体外结肠靶向释药特征，可进一步研制成口服结肠靶向制剂。 　　[关键词]白头翁总皂苷；包合物；结肠靶向；微丸 　　[收稿日期]2013-07-17 　　[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项（2013ZX09103-002-001）；江西省自然科学基金项目（20122BAB215041）；江西科技师范大学重点科研课题项目（KY2011ZZ05）；江西省教育厅科技落地计划项目（赣财教[2011]243号）；江西省卫生厅中医药科研项目（2012A152） 　　[通信作者]*杨明，博士，教授，E-mail：yangming16@126.com白头翁具有清热解毒、凉血止痢的功效，尤善清大肠湿热及血分热毒。现代药理研究结果证实，白头翁提取物具有良好的抗溃疡性结肠炎作用[1-2]，将其制成口服结肠靶向微丸有利于药物集中在病灶部位释放，改变传统白头翁汤剂灌肠给药的不便。 　　课题组前期研究结果表明白头翁总皂苷水中溶解度低[3]，直接制成微丸后药物难以释放。本文将白头翁总皂苷制成羟丙基-β-环糊精包合物达到增溶的目的，再制成微丸并进行包衣，从而达到结肠靶向释放的目的。 　　1材料 　　JW-5挤出滚圆机（常州佳发制粒干燥设备有限公司）；Mini Glatt5流化床（德国格拉特公司）；FDU-1100冷冻干燥机（日本TOKYO RIKAKIKAI公司）；ZRS-8G智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；Agilent 1200高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）。 　　白头翁总皂苷（中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，批；常春藤皂苷元3-O-α-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-[β-D-吡喃葡萄糖-（1→4）]-L-吡喃阿拉伯糖苷（中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，批；羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD，西安德立生物化工有限公司）；微晶纤维素（MCC，安徽山河药用辅料有限公司）；Eudragit S100（赢创德固赛公司）；柠檬酸三乙酯（TEC，阿拉丁化学试剂有限公司）；色谱乙腈（国药集团化学试剂有限公司）；无水乙醇（国药集团化学试剂有限公司）；纯化水（实验室自制）。 　　2方法 　　2.1白头翁总皂苷-羟丙基-β-环糊精包合物的制备与表征 　　2.1.1水溶液搅拌法制备白头翁总皂苷-HP-β-CD包合物称取白头翁总皂苷3.0 g，置于锥形瓶中，加入无水乙醇60 mL，超声，加热溶解。称取HP-β-CD 4.5 g，置于100 mL烧杯中，加入水22 mL，磁力搅拌，溶解。待HP-β-CD溶液升温至60 ℃，逐滴加入白头翁总皂苷乙醇溶液。全部加完后，保温加热约2 h，降至室温，继续搅拌，直至无乙醇味。冷冻干燥，粉碎，过5号筛，得白头翁总皂苷-HP-β-CD包合物。 　　2.1.2红外光谱表征取白头翁总皂苷，HP-β-CD，物理混合物（白头翁总皂苷与HP-β-CD质量比1∶1.5），白头翁总皂苷-HP-β-CD包合物适量，用KBr压片，测试条件为2 mg样品用800 mg KBr压片，扫描范围400～4 000 cm-1。 　　2.1.3DSC表征取白头翁总皂苷，HP-β-CD，物理混合物，白头翁总皂苷-HP-β-CD包合物适量，进行差示扫描量热分析。测定条件为以空铝钳锅为参比物，另一空铝钳锅中放入样品2 mg左右，升温速度为10 ℃?min-1，扫描范围20～300 ℃，测定气体为氮气，流速20 mL?min-1。 　　2.1.4核磁共振表征取白头翁总皂苷、白头翁总皂苷与HP-β-CD物理混合物，白头翁总皂苷-HP-β-CD包合物适量，用氘代吡啶-D5为溶剂进行氢谱表征。测定条件常温，Bruker 600 MHz。 　　2.2白头翁总皂苷指标成分含量测定 　　2.2.1色谱条件与系统适用性Hypersil ODS2 C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相乙腈-0.1%磷酸溶液（39∶61），流速1.0 mL?min-1