SIRT3,apivotalactorinmitochondrialfunctionsmetabolism,celldeathandaging翻译重点.doc

SIRT3, a pivotal actor in mitochondrial functions: metabolism, cell death and aging SIRT3是存在于线粒体的蛋白脱乙酰酶沉默调节因子家族的一个成员。SIRT3所针对的蛋白质是参与能量代谢过程中的酶，包括呼吸链，三羧酸循环，脂肪酸的β-氧化和酮体生成过程的酶。SIRT3通过这些作用控制线粒体氧化途径的通量，也因此控制活性氧产生的速率。此外，SIRT3介导的脱乙酰化可以激活负责淬火活性氧的酶，从而发挥对抗氧化应激相关病症的保护作用，如心肌肥大和神经变性。SIRT3在从醋酸盐代谢到褐色脂肪组织产热的代谢过程中也发挥了多个额外的作用，往往是通过靶酶的脱乙酰化来控制线粒体途径。一般情况下，SIRT3的活性以及随后对参与能量代谢有关的酶的调控，与防止与年龄有关的疾病的整体作用是一致的。事实上，实验和遗传证据已经将SIRT3的活性和寿命的延长联系在一起。在未来几年中，药物和营养物质将被证明能够增加SIRT3的表达和调节SIRT3的活性，这将对于改善代谢综合征和随着衰老出现的其它氧化应激相关的疾病可以提供有前景的战略，例如癌症，心脏功能障碍和神经变性。 关键词：衰老，线粒体，氧化应激，SIRT3，沉默调节，产热 SIRT3：线粒体中沉默调节蛋白家族的一个成员 沉默调节蛋白与NAD +依赖的蛋白脱乙酰基酶和/或ADP-核糖基转移酶构成一个蛋白家族。沉默信息调节因子家族（SIRT1-SIRT7）七名成员已确定存在哺乳动物中[1]。哺乳动物中的沉默调节蛋白是根据其与SIR2（沉默信息调节因子2）的相似度而首次发现的，据报道，是在低等生物（如酵母，线虫和果蝇）寿命中负责介导限制热量的积极效应的蛋白质[2]。不同于传统的组蛋白脱乙酰基酶，沉默调节蛋白脱乙酰基化多种蛋白质底物，从转录因子到酶，除了组蛋白[3]。虽然SIR2与由热量限制引起的寿命增加之间的直接联系最近遭质疑[4]，哺乳动物的沉默调节蛋白已与许多代谢功能相关，并已成为代谢的关键调节剂，影响能量和营养环境稳定的众多方面[5]。例如，相当多的证据表明研究最多的沉默信息调节因子SIRT1，可作为一个营养传感器，作用于在各种器官和组织中参与能量的使用和储存的几种蛋白质[3]。为了执行该功能，SIRT1通过结合和脱乙酰化多种转录因子来激活各种代谢反应，包括胰岛素分泌，糖异生和脂肪酸氧化。几项研究已经证明，SIRT1对如葡萄糖不耐症和饮食中富含脂肪的长期摄入导致的脂肪肝的疾病具有保护作用[6]。然而，基因修饰的动物研究表明，仅管沉默调节蛋白与衰老相关的疾病以及介导能量限制的积极反应有关，哺乳动物的寿命延长也不是由自身引起的[3,7]。沉默调节蛋白在细胞中分布差异很大：SIRT1, SIRT6 和 SIRT7主要存在于核中，SIRT2主要存在于胞质中，SIRT3, SIRT4 and SIRT5存在于线粒体中[8]，线粒体是细胞代谢的重要细胞器，这归功于其主要的作用是产生ATP，ROS和在细胞凋亡中的信号作用。线粒体中潜在的生物学作用已得到认可，SIRT3在组织中高度表达具有高氧化能力，例如肝，脑，肾，骨骼肌和BAT（棕色脂肪组织）[9]。SIRT3在细胞中的存在部位还存在争议。一些研究提出SIRT3除了存在于线粒体中，也存在于核中[10–12].。特别是其中一个研究报告说，人类SIRT3是在细胞应激条件下转运到线粒体的一种核蛋白。然而，证据表明SIRT3完全存在于线粒体[13?15]。人类和小鼠的SIRT3包含线粒体导入信号在其进入线粒体时被裂解，以较短的活性形式存在[15?17]（图1）。大规模蛋白质组分析显示，每一个主代谢途径都包含乙酰化的蛋白质，而且，至少20％的线粒体蛋白质被乙酰化[18]。这些乙酰化的蛋白质存在于多种代谢途径，如三羧酸循环，氧化磷酸化，脂肪酸β氧化和尿素循环，以及作为线粒体通道功能或参与碳水化合物和氨基酸代谢[19]。此外，全球的线粒体蛋白乙酰化状态是由细胞的营养状况调节的，并且对空腹[18]，热量限制[20]，高脂肪的饮食[21，22]和乙醇代谢[23]很敏感，表明乙酰化可能是一个已进化的调节机制提供一个对营养状况的自我应答。针对SIRT3缺失的小鼠的研究是澄清SIRT3的生理作用的有利工具。一个关键的观察是SIRT3-/-小鼠中的一个显著的高乙酰化的线粒体蛋白，在SIRT4-/- 或SIRT5-/ - 小鼠没有观察到[24]。 此外，孵化SIRT3-/-小鼠线粒体提取物与重组野生型形成的SIRT3能够有效地扭转这种高乙酰化的状态。总的来说，这些观察表明SIRT3可能是线粒体中主要的脱乙酰基酶。研究人员已经确定了SIRT3介导的一些底物的去乙酰化，证实了SIRT3在大量的生物过程中