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第三章 药物代谢动力学 Chapter 3 Pharmacokinetics 药物代谢动力学(pharmacokinetics) 主要研究药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄），并运用数学原理和方法阐释体内药物浓度随时间变化的规律。 第一节 药物的体内过程 药物经各种给药途径进入机体到最终排出体外的过程 包括吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)四个基本过程。 代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。 吸收 分布 位置的改变，转运 排泄 代谢：结构的改变，转化 一、药物的跨膜转运 （二）主动转运 二、影响药物跨膜转运的因素 （一）药物的解离度和体液的酸碱度 （二）药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度 （三）血流量 （一）药物的解离度和体液的酸碱度 非离子型药物脂溶性高，亲脂而疏水，易通过细胞膜 离子型药物极性高，亲水而疏脂，不易通过细胞膜，被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping） 药物的解离度取决于①药物pKa ②体液pH pKa：药物解离50％时所在体液的pH 随着pH值提高，弱酸性药物的解离型增多 弱酸性药物在偏酸性体液中易转运，在偏碱性体液中不易转运 弱碱性药物在偏酸性体液中不易转运，在偏碱性体液中易转运 pKa4的弱碱性药物（安定pKa=3.3）或pKa7.5的弱酸性药物（异戊巴比妥pKa=7.9）在胃肠道基本为非离子型，吸收快而完全 较强的酸性药物（色甘酸钠pKa=2.0）及较强的碱性药物（胍乙啶在pKa=11.4）在胃肠道基本为解离型，不易吸收 pKa为3~7.5的酸性药物（阿司匹林、保泰松、苯巴比妥） pKa为4~10的碱性药物（卡那霉素、杜冷丁、奎尼丁） 随体液pH变化，解离度变化明显 问题 已知弱酸药丙磺舒pKa=3.4， 在pH为1.4的胃液中解离度为多少？ 在pH为7.4的血液中解离度为多少？ 是否容易从胃吸收？ （二）药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度 Fick定律 通透性 = （C1-C2）× 三、药物的体内过程 药物自用药部位进入血液循环的过程 药物起效的快慢与其吸收速度相关 药物的吸收速度与给药途径有关 血管内给药无吸收过程 影响口服给药吸收的因素 ① 药物的生物利用度 （bioavailability，F） 药物吸收入血的程度和速度 F = 吸收入血的药量/给药剂量 是检验药物制剂质量的一个重要指标 ② 胃排空与肠蠕动速度 ③ 胃内容物多少 ④ 首过效应（第一关卡效应） 首过效应 药物经胃肠吸收后，首先经门静脉进入肝脏，部分药物被肝脏或肠粘膜的酶灭活，进入体循环的药量减少，药效降低的现象 2、注射给药 静脉注射 iv、静脉滴注 iv in drop 动脉注射 ia 肌内注射 im 皮下注射 sc 腹腔注射 ip 影响注射给药吸收的因素 药物制剂的溶解度 注射部位血流量 3、吸入给药 肺泡表面积大，血流丰富，吸收迅速 气体、液体或粉末制成气雾剂 常用于：麻醉 支气管哮喘，局部用药 4、经皮给药 有机磷农药中毒 硝酸甘油贴皮剂预防心绞痛 5、舌下给药 吸收方式：简单扩散 吸收部位：颊粘膜，吸收面积小 无首过消除 适用于脂溶性高、作用强、用量小的药物 6、直肠给药 吸收面积不大，血流量大，吸收较快，约50%的药物不经门静脉入肝，可减轻首过效应 7、局部用药 脂溶性高的药物 给药部位：皮肤、眼、耳、口、鼻、咽喉、阴道、直肠，局部作用 （二）分布 distribution 药物吸收后随血液循环到达机体组织器官的过程。 药物在体内不均匀分布，具有器官选择性 给药后血液与各组织器官中的药物浓度达到动态平衡时，血药浓度与靶器官的药物浓度成一定比例 影响药物分布的因素： ① 血浆蛋白结合率 ② 器官的血流量 ③ 药物与组织细胞的亲和力 ④ 体液的pH和药物的解离度 ⑤ 体内屏障 ①血浆蛋白结合率 与血浆蛋白结合的药物占总药量的百分数 Drug + Protein DP 药物与血浆蛋白结合的特点 （1）可逆性，动态平衡，结合量与[D]、[PT]和KD有关 （2）非特异性结合，竞争性抑制 （3）饱和性：血浆蛋白数量有限 （4）DP不能通过细胞膜，暂时失活，临时储库 （5）分布、代谢、排泄 ，吸收 ②器官的血流量 药物再分布 redistribution ③药物与组织细胞的亲和力 药物与不同组织器官亲和力不同，分布不均匀，药物作用具有器