药理学 第十六 镇痛药.docVIP

第十六　镇痛药 　　镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应，但不影响意识及其他感觉的药物。因多数药物反复应用可成瘾，又称麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药。该类药物包括阿片生物碱类镇痛药如吗啡和可待因等；人工合成镇痛药如哌替啶、曲马多和芬太尼等；其他镇痛药如罗通定、奈福泮等。前两类中的多数药物属于麻醉药品管理范围，在使用和保管上要严格控制。 一、阿片生物碱类镇痛药　　吗啡　　（一）药动学特点　　1.口服易吸收，但首关效应显著，生物利用度低，故常注射给药。　　2.1/3与血浆蛋白结合，游离型吗啡迅速分布于全身组织，少量通过血-脑脊液屏障进入中枢发挥作用。　　3.60%～70%在肝中与葡萄糖醛酸结合，10%脱甲基生成去甲吗啡；主要代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸的镇痛活性明显强于吗啡。　　4.代谢物及原形主要经肾排泄，少量经胆汁排泄和乳汁排泄，t 1/2约2.5～3h。　　5.也可通过胎盘进入胎儿体内，故临产前及哺乳期妇女禁用吗啡。　　（二）药理作用　　1.中枢神经系统　　（1）镇痛和镇静：吗啡镇痛作用强大，对各种疼痛均有效，其中对慢性持续性钝痛的效果优于急性间断性锐痛，且不影响意识和其他感觉。可消除因疼痛（特别是持续性钝痛）引起的焦虑、紧张等情绪反应，并可产生镇静和欣快感，有利于提高患者对疼痛的耐受力和加强吗啡的镇痛效果。外界环境安静时易入睡，睡眠较浅。　　（2）抑制呼吸：降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，并抑制呼吸调节中枢。治疗量吗啡即可抑制呼吸，使呼吸频率变慢，潮气量降低。剂量增大则抑制增强。　　（3）镇咳：抑制延脑咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。镇咳作用强，但易成瘾，临床常用可待因代替。　　（4）催吐：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心和呕吐。连续用药可消失。　　（5）缩瞳：作用于中脑盖前核阿片受体，兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小。针尖样瞳孔常作为诊断吗啡过量中毒的重要依据之一。　　（6）其他：促进抗利尿激素、催乳素和促生长激素释放；抑制黄体生成素释放。对陷于悲伤、痛苦等精神状态的患者可产生欣快感。　　2.兴奋平滑肌　　（1）胃肠道：吗啡兴奋胃肠道平滑肌和括约肌，引起痉挛，使胃排空和推进性肠蠕动减弱；同时抑制消化液分泌；还具有抑制中枢的作用，使患者便意迟钝。最终导致肠内容推进受阻，引起便秘。　　（2）胆道：治疗量吗啡可引起胆道平滑肌和括约肌收缩，胆道和胆囊内压增高，引起上腹部不适，严重者引起胆绞痛。　　（3）其他平滑肌：治疗量吗啡增强子宫平滑肌张力，延长产程，影响分娩；增强膀胱括约肌张力。导致尿潴留；对输尿管也有收缩作用。胆绞痛和肾绞痛患者不宜单独使用吗啡。对支气管哮喘患者，治疗量吗啡可诱发哮喘，禁用。　　3.心血管系统 吗啡扩张阻力血管和容量血管，引起直立性低血压。其降压作用与吗啡促组胺释放，扩张血管有关；也与吗啡作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低有关。由于吗啡抑制呼吸中枢，造成二氧化碳潴留，继发性引起脑血管扩张和脑血流量增加，导致颅内压升高。因此，颅外伤和颅内占位性病变者禁用。　　临床应用　　1.镇痛 各种疼痛，因反复应用易成瘾，除癌症诱发的剧痛可以长期应用外，通常短期应用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重外伤、骨折和烧伤等。对急性心肌梗死引起的剧烈疼痛，可止痛、减轻患者焦虑情绪和心脏负担。对内脏绞痛应与解痉药阿托品合用。　　原则：明确诊断；慢性钝痛不用；内脏平滑肌痉挛疼痛合用阿托品；临产阵痛不用。　　2.心源性哮喘 由于急性左心衰竭而突然发生急性肺水肿，导致肺泡换气功能障碍，二氧化碳潴留刺激呼吸中枢，引起呼吸浅而快，故称之为心源性哮喘。吗啡抑制呼吸中枢，降低其对二氧化碳的敏感性，使呼吸变慢；此外吗啡尚可扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏的负荷；药物的镇静作用可消除患者的焦虑紧张情绪。　　3.止泻 可选用阿片酊或复方樟脑酊，用于急、慢性消耗性腹泻。若为细菌感染，应同时服用抗菌药。　　（四）不良反应　　1.治疗量吗啡可引起恶心、呕吐、眩晕、意识模糊、不安、便秘、尿潴留、低血压、鼻周围瘙痒、荨麻疹和呼吸抑制等。　　2.连续多次应用易产生耐受性和成瘾性，一般连续用药不得超过1周。成瘾者停药后出现戒断症状，表现为兴奋、失眠、流涕、流泪、震颤、出汗、呕吐、腹泻、肌肉疼痛、发热、瞳孔散大、焦虑，甚至虚脱和意识丧失。　　3.急性中毒时出现昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔缩小、血压下降甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救：人工呼吸、吸氧和应用阿片受体阻断药纳洛酮等。　　（五）作用机制　　μ、δ、κ受体属G蛋白偶联受体。吗啡激动阿片受体后，通过G蛋白抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内cAMP水平；或影响与G蛋白偶联的离子通道的