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CTGF与疾病纤维化的研究 　　结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF） 是一种富含半胱氨酸的多肽， 属即刻早期基因CCN（CTGF、Cyr61、nov）家族成员之一。是目前发现的新的致纤维化因子，被视为转化生长因子β1（TGF-β1）的下游效应递质，具有促进成纤维细胞增殖及参与细胞外基质（ECM）产生、积聚等功能[1]。近年来研究发现，CTGF的异常高表达在肝、肾、心、肺等疾病纤维化的发生、发展过程中起关键作用，已成为多种疾病纤维化新的研究热点。本文就这一领域的研究进展做一简要综述。 　　1 CTGF与肝纤维化 　　肝纤维化是由各种致病因素导致的肝内结缔组织异常增生，肝内弥漫性细胞外基质（ECM）过度沉积的病理过程。转化生长因子β1（TGF-β1）是目前已知的最重要的致肝纤维化的细胞因子之一[2]，CTGF作为其下游因子，介导了TGF-β的促ECM产生和积聚作用[3]。研究发现[4]：在肝纤维化大鼠模型中，CTGF mRNA的水平明显高于正常对照组，且与肝纤维化进展程度相平行，证实了CTGF与肝纤维化的发生、发展密切相关。并有研究证实在人类正常肝组织中仅在汇管区梭状细胞中可检测到少量CTGF mRNA，而硬化的肝组织内CTGF mRNA与TGF-β1 mRNA表达较正常肝组织分别增加6.5倍和7.8倍，二者上升水平与病理上肝硬化进展程度呈平行关系[5]。而进一步研究发现，CTGF主要表达在肝脏纤维间隔中的成纤维细胞、MFBs及HSC内，而HSC是CTGF的主要来源细胞[6]，人及实验性肝纤维化与HSC中CTGFmRNA上调相关，TGF-β通过不同的信号通路刺激CTGFmRNA的表达，促进Ⅰ型胶原mRNA表达及ECM积聚，CTGF表达上调可能是HSC激活的一个中心通道。所以根据CTGF在肝组织中的作用而采用针对性治疗，降低CTGF的表达，特异性的阻断TGF-β致纤维化的的负面效应，抑制HSC活化增殖转化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，减少ECM产生及沉积可能将成为肝纤维化治疗方面一个新的靶点[7]。特别是Hao等[8]采用CTGF siRNA重组慢病毒抑制CTGF在肝星状细胞和CCl4诱导的肝纤维化大鼠的表达的研究，结果发现：阻断CTGF可明显的抑制HSC的活化和增殖，降低TIMPs、MMP2、MMP9、Ⅰ型胶原，动物实验中可防止四氯化碳诱导大鼠肝纤维化。表明CTGF在肝纤维化发病中起关键作用，抑制CTGF可能是治疗肝纤维化的有效方法。 　　2 CTGF与心肌纤维化 　　心肌纤维化（Myocardial Fibrosis，MF）是指心肌间质成纤维细胞增殖和胶原过度沉积，是多种心血管疾病共同的主要病理因素，最终导致心脏功能障碍和不可逆性心力衰竭。Chen等[12]研究发现，大鼠心肌梗死后2～16w左心室和室间隔中CTGF及TGF-βmRNA表达显著上调，并与纤维连接蛋白、I型胶原和Ⅲ型胶原mRNA表达升高密切相关。且在确诊为心肌缺血患者的心脏标本中CTGF表达显著上调，认为CTGF介导了TGF-β信号通路，该基因在心脏的异常表达可以作为心肌纤维化的诊断指标。而Finckenberg等[13]的研究结果表明CTGF可以通过血压和钙依赖磷酸酶途径调节AngⅡ诱导的心脏纤维化。Koitabashi等[14]认为：相比BNP，CTGF在心肌细胞中不成比例的增加在诱导心肌过度纤维化和舒张性心力衰竭的起关键作用，进一步研究发现，CTGF能够促进心肌中成纤维细胞增殖，增强心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞表型，促进细胞外基质（ ECM） 沉积，是导致心肌纤维化和心力衰竭的重要生长因子[15，16]，CTGF与心肌纤维化关系密切，故可作为诊断和治疗干预心肌纤维化的重要指标[17]。 　　3 CTGF与肾纤维化 　　肾纤维化以细胞外基质在肾间质异常沉积、肾脏组织结构破坏及功能丧失为特征，是多种慢性肾脏疾病最终导致肾功能衰竭的主要病理改变和共同通路。目前认为，TGF-β是肾纤维化发生、发展中的关键因子 ，而CTGF作为TGF-β下游递质日趋成为肾纤维化研究热点。Ito [18]等采用原位杂交方法研究65例人各种肾脏疾病的肾穿刺活检标本CTGF mRNA的表达，发现在重度系膜增生性病变的新月体性肾小球肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化和糖尿病肾病等疾病中结缔组织生长因子明显上调，在慢性肾小管间质损伤位点CTGF mRNA表达量增加，并与损伤程度相关。表明CTGF可能是一种常见的参与肾纤维化的生长因子。在单侧输尿管结扎的大鼠实验中发现，肾组织中CTGF表达明显上调，尤其肾间质中CTGF的表达在间质纤维化进展中起重要作用，CTGF可能成为抗肾间质纤维化的潜在治疗靶点[19]。Cheng等研究发