手性与手性合成2剖析.ppt

手性与手性化技术 孙万儒 中国科学院微生物研究所 微生物资源国家重点实验室 手性化合物的特点 手性研究的意义 氨基酸与蛋白质 核苷酸与核酸 糖、寡糖与多糖 在生物体的手性环境中，分子之间的严格手性匹配是分子识别的基础 生命起源与进化 手性药物 药理不同 毒副作用不同 FDA声明 手性药物国际市场(亿美元) 手性化合物的获得 物理法 物理法 化学法 化学法 生物合成与拆分 生物合成与拆分 手性化合物和药物制备方法比较 手性生物合成的发展方向 磷酸酯键的合成与水解 激酶以ATP为磷酸给体合成手性磷酸酯 环氧化物的水解与氨解 环氧化物水解酶，环氧化物氨解酶， 脂肪酶和酰胺酶具有水解和氨解作用。 氧化还原酶类 碳-氢键和碳-碳键的氧化 单加氧酶，双加氧酶，羟化酶 甾体化合物、单环萜、双环萜、多元脂肪环化合物或含杂原子的单环或多环化合物，芳香环的羟化。 环氧化酶 假单孢菌-长链烯烃末端碳-碳双键 放线菌、真菌-短链烯烃的双键 包括含有卤素、硫、磷原子的烯烃和各种萜类化合物 手性环氧化物的应用 碳碳双键的还原邻位有羟基、羰基、羧基或酯基的碳-碳双键的还原 Baeyer-Villiger 氧化反应 碳-氧键的氧化还原 醇脱氢酶催化羟基的氧化还原反应 醇脱氢酶催化羟基的氧化还原反应 醇脱氢酶催化羟基氧化还原反应 邻羟基胺醇脱氢酶催化的反应 * 手性是三维物体的基本属性。一个物体不能与其镜像重合的特性称为手性。 化学组成相同 化学结构相同 基本的物理化学性质相同 立体结构不同 旋光（导电、导磁）性质不同 生物学性质不同 没有手性就没有生命 构成生命的基础物质氨基酸、核苷酸和糖均为手性化合物，由它们构成的生物大分子蛋白质、核酸和多糖具有手性特征，使蛋白质具有催化性能及各种生物学功能；使核酸具有信息储存和遗传功能；使糖类具有识别功能。 手性是生命生存、繁衍、进化的基础 酶催化的高度底物、区域、位点和立体专一性 DNA复制 蛋白质合成 抗原与抗体的免疫识别 受体与给体的专一作用 药物的生物应答关系 嗅觉对香料分子气味的感觉 手性影响药物在体内的吸收，转运，组织分配，作用位点，代谢和消除。与药理，临床效果，毒副作用有关 药效和药效作用时间不同 ?(S)-萘普生的镇痛抗炎活性是(R)-对映体的28倍 ?治疗前列腺肥大的哈洛，(R)-对映体对肾上腺素能?1 受体拮抗活性是(S)-对映体的320倍 ?(S)-布洛芬口服15分钟后起作用，外消旋的布洛芬需要30分钟 ?心得安S(-)对映体药效是R(+)对映体的 100倍，(R)-对映体有降低性功的副作用 ?氯胺酮(S)-对映体有麻醉作用，(R)-对映体却具有兴奋和使心理失调作用 ?沙丁胺醇的(R)-对映体具有抗组织胺治疗哮喘作用，(S)-对映体却具有使气管收缩作用 ?反应停(R)-对映体有效，(S)-对映体引起胎儿畸形，有抗肿瘤作用。 ?乙胺丁醇抗结核药物，(SS)-对映体的抗菌活性是(RR)-对映体的200倍, (RR)-对映体有致失明作用。 ?河豚毒素，9(S)有巨毒，9( R)毒性很小。 发展单一对映体手性药物； 鼓励外消旋药物转化为手性药物； 新的外消旋药物申请，必需提供两个对映体的详细生理活性和毒理数据。 发达国家在酝酿，外消旋药物不得作为单一组分对待 手性化合物的国际市场情况(亿美元) 产品 1997 1998 1999 2004 平均增长(%)中间体 12.0 14.3 15.6 24.4 9.3分析用 1.35 1.59 1.72 2.61 8.6其他 1.15 1.36 1.47 2.22 8.6 总计 14.5 17.1 18.6 28.0 8. 药物制剂 870 1230 1460 3490 19 农用化学品 50 70 84 201 19 原料药 1998 1999 2004 增长(%) 占有比例(%) 抗生素 205.4 207.9