儿童过敏性哮喘的舌下免疫疗法.docVIP

儿童过敏性哮喘的舌下免疫疗法 变应原特异性免疫治疗（Specific immunotherapy， SIT）是唯一可能根治过敏性疾病的对因治疗方法，始于1911年Noon和Freeman的特异性皮下注射免疫疗法（Subcutaneous immunotherapy， SCIT）。长期的基础研究和临床试验已经验证了SCIT对过敏性哮喘及变应性鼻炎的良好疗效。但是SCIT会诱发众多不良反应，尤其是1986年英国安全委员会报道了26例SCIT的死亡事件，引起了人们对其他免疫疗法的关注。舌下免疫疗法 Sublingual immunotherapy, SLIT 应时而生，此方法是在一段时期内，让患者由低剂量开始舌下含服变应原制剂，剂量逐渐递增，在3－5周内达至饱和剂量并维持一段时间，使患者的免疫系统耐受该变应原，当再接触该变应原时，也不再产生过敏性哮喘或变应性鼻炎等症状或者是症状明显减轻。与SCIT相比，SLIT安全性高，用药方便，患者依从性好，成为近年来WHO提倡的针对过敏性哮喘及变应性鼻炎的新疗法。 1 发展历史 早在1969年，就有舌下含服变应原的文献报道【】用于食物过敏的检测和治疗。1986年,Scadding GK, Brostoff J最先报道了采用小剂量SLIT成功用于变应性鼻炎治疗的随机双盲临床试验，认为口服治疗很安全，可避免皮下注射引起的严重不良反应，其发展潜力很大，但是大剂量的随机、双盲、安慰剂对照SLIT试验直到上世纪90年代才在欧洲陆续开展起来【】。 鉴于SLIT的临床试验效果，欧洲变态反应和临床免疫学会 European Academy of Allergology and Clinical Immunology, EAACI 在1993年发表关于免疫治疗的意见书时指出SLIT可能是一种潜在有价值的治疗方法，WHO也在1998发表了《变应原免疫治疗：变态反应性疾病的治疗性疫苗》，建议SLIT可用于成人变应性鼻炎的治疗，但是缺乏足够的证据可以应用于儿童。2001年，ARIA在综合分析了10篇以上的随机、双盲、安慰剂对照研究报道的基础上指出，高剂量变应原的SLIT（至少是皮下注射免疫治疗累积剂量的100倍）对于某些花粉及尘螨过敏的过敏性疾病有效，SLIT对儿童及成人治疗的安全性均得到肯定；WHO也正是推荐舌下脱敏疗法为可替代传统注射方式的脱敏疗法。2004年，WHO发表声明认可SLIT为治疗某些变应性疾病如过敏性哮喘、变应性鼻炎等的主要治疗方法之一。 目前，SLIT在世界范围内也得到了广泛的应用。 2 作用机理 虽然 SLIT已在世界范围内得到了广泛的应用，在临床上也已证明安全有效 ,但其免疫学机制至今仍然没有完全弄清楚，目前普遍认为SLIT在药理机制方面与SCIT不同的地方只是注射途径，作用机制可能无本质区别。众所周知,舌下组织是高度血管化的，小分子合成药物可被迅速吸收直接流向颈静脉，大多数变应原蛋白可被舌下丰富的抗原递呈细胞（即朗格罕细胞）捕获，移行至舌下粘膜下的淋巴组织或附近淋巴结启动脱敏反应，调节Th1/Th2淋巴细胞平衡，并诱导B细胞产生阻断性抗体IgG4，进而发挥免疫调节的作用。文献中大量SCIT报道机制 2.1 改变变应原特异性T细胞的反应模式，调节Th1/Th2平衡，纠正免疫偏离。研究表明，变态反应是在特异性抗原刺激下免疫应答中的Th1/Th2比例失调和其他一些综合因素引起的。 在不同因素作用下Th0选择性向Th1或Th2细胞偏移、分化，这些因素包括细胞因子微环境、细胞膜表面分子、抗原的种类和剂量、抗原递呈细胞以及其他一些细胞内的调控因子。 Th1型细胞因子如IFN-γ的减少, Th2细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子的增多是过敏反应发生的主要原因。 变应原提呈细胞发生“递呈偏离” 诱导特异性CD4+T细胞的无反应，T细胞增殖下降 Th1细胞分泌的IFN-r,IL-12上升,减少炎症细胞浸润 Th2细胞分泌的IL-4,Il-5,Il-13下降 诱导IL-10表达 细胞因子 2.2 调节抗原特异性抗体反应 阻断抗体IgG（主要IgG4）的产生；IgE下降 现在对变态反应机制的普遍认识是:特异性IgE介导的I型变态反应,机体在发生过敏反应时IgE升高，因此SIT的另一种机制是治疗后血清特异性 IgE下降，同时阻断抗体IgG类抗体，主要是是IgG4类持续升高。特异性 IgG4作为封闭抗体可以与 IgE竞争肥大细胞表面的受体，阻止 IgE介导的肥大细胞脱颗粒反 应的发生，从而达到临床治疗的效果。 文献报道IgG1 IgA 降低促炎细胞的募集和活化 抑制变应原激发的嗜酸性、中性粒细胞募集，降低局部ECP水平，抑制粘附分子表达，效应细胞脱敏感等等 3 安全性及疗效分析 3.1 安全性分析