新药研究概论重点分析.ppt

腺苷脱氨酶抑制剂的设计 （3）?－内酰胺酶 ?－内酰胺酶是细菌产生的分解?－内酰胺类抗生素的水解酶，哺乳动物体内没有此酶。 将头孢菌素与细胞毒类药物如长春新碱或苯胺氮芥相连的前药，毒性作用大大降低。 癌胚抗原的抗体与?－内酰胺酶的偶联物可提高这些前药的抗癌作用。 长春碱前药 癌细胞 ?－内酰胺酶抗体导向催化前药示意图 FabCEM231 CEA抗原 β-内酰胺酶 细胞毒作用 －S－ 长春碱 （二）软药 软药指一类本身有生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 软药的活性通常是在局部呈现药理作用，当分布扩散到其他部位时，会迅速代谢失活，从而避免出现不良反应和毒性。 水解酶的酯酶是最常用于软药设计的靶酶。 Soft-drug Soft drug are active compounds that, after exerting their desired pharmacological effect, are designed to undergo metabolic inactivation to give a nontoxic product. 基于无活性代谢产物的软药 软药设计使用最多的是基于无活性代谢产物的软药。 其基本原理是将已知的药物或无活性的代谢产物为先导物，经电子等排，设计的新化合物具有活性，但经一步代谢步骤而失活。 1. 阿片样镇痛软药 2.β－受体拮抗剂软药 H 阿达洛尔 治疗老年 青光眼 硬药（Hard-drug) Hard drugs are compounds designed to contain those structural characteristics necessary for pharmacological activity but in a form not susceptible to metabolic or chemical transformation. In this way, the production of any toxic metabolite is avoided, and there is an increased efficiency of action. N-十四烷氧甲基吡啶嗡 二乙基环合成环戊基 常用的变换 二乙胺基环合成吡咯烷基 常用的变换 氧氟沙星 六、药物合成的中间体 合成天然活性物质或在药物合成的反应中，产生的中间体与目的物之间，结构往往具有相似性或相关性，或有相同的药效团配置，这时合成的中间体会呈现与终产物相似或相同的活性。 （一）硫脲和肼类药物 抗结核药 （二）联苯双酯（Bifendate） 七、基于代谢转化 机体通过生物转化反应，使药物代谢失活或代谢活化。在化学结构上原药与代谢物是具有相似性的。 在药物化学上，利用代谢活化原理，设计前药；利用代谢失活，设计软药。 （一）前药 前药是将有药理活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性键合。这样形成的新化学实体，本身无活性，到达体内的适当时刻或部位，经机体代谢作用或化学水解过程，裂解掉暂时的转运基团，生成原药，呈现药理活性。 Prodrug Prodrug is refered to a pharmacologically inactive compound that is transformed by the mammalian system into an active substance by either chemical or metabolic means. This included both compounds that are designed to undergo a transformation in order to yield an active substance and those that were discovered by serendipity to do so. 前药生成和作用模式 药物 ＋ 暂时转运基团 化学合成 体内再生 药物 暂时转运基团 共价键 前药 前药的特征 1. 原药与暂时转运基团以共价键连接，在体内可断裂，形成原药。 2. 前药无活性或活性低于原药。 3. 前药或暂时转运基团无毒性。 4. 前药在体内产生原药的速率是快速的，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且在体内应当尽量减少前药的直接代谢。 原药分子中可形成前药的基团包括： OH COOH NH2（CONH2） C=O 前药修饰的目的 1. 增加脂溶性以提高吸收性能 2. 部位特异性 3. 增加药物的化学稳定性 4. 消除不适宜的制剂性质 5. 延长作用时间 丁酰噻吗洛尔 治疗青光眼 降低眼压