药理学第21章钙拮抗药重点分析.ppt

第二十一章 钙拮抗药 钙离子的生理意义 （1）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （2）神经递质的释放 （3）腺体分泌 （4）基因表达 一、钙拮抗药的分类 根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙拮抗药 1. 二氢吡啶类 dihydropyridines，DHP 硝苯地平、氨氯地平等。 2. 苯并噻氮卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等 3. 苯烷胺类 phenylalkylamine 维拉帕米、加洛帕米等 （二）非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类 biphenylpiperazines 桂利嗪、氟桂利嗪等 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等 二、钙通道阻滞药的作用机制 L--型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。 一 作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。 钙通道三种状态：激活态、失活态、静息态 一、药理作用 一 对心肌的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。 3. 对缺血心肌的保护作用 心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡。 ① 钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。 ② 钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此作用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性的能力有关。 2.平滑肌 1 血管：扩A V→降低后负荷明显； 对痉挛血管作用显著； 扩冠状血管。 2 其他平滑肌 有一定的舒张作用。 3.抗动脉粥样硬化作用 1 减轻钙超载所致的动脉壁损伤； 2 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成， 增加血管壁顺应性； 3 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞； 4 nifedipine 使细胞内cAMP↑→溶酶体酶 和胆固醇的水解活性↑→ 有助于动脉壁脂蛋 白的代谢 → 细胞内胆固醇↓。 4.红细胞 抑制钙内流，并保护钙泵活性，减轻钙超载，保护红细胞膜免受损伤。 5.血小板 抑制血小板活化。 6.肾脏 排钠利尿。对高血压者，降压同时 明显增加肾血流量，对肾小球滤过率影响小。 临床应用 心血管系统疾病 高血压 三类钙拮抗药都可应用。 硝苯地平控制严重高血压效果较好，维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压有效。 ? 扩张血管作用强—效佳—二氢吡啶类 ? 兼有冠心病者—硝苯地平为宜 ? 伴有脑血管病者—尼莫地平 ? 伴有快速性心律失常者—维拉帕米 ? 对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药 心绞痛 钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效 变异型心绞痛：首选药物，三种主要药物都能收到良好效果，三者疗效基本相等。硝苯地平疗效最好 稳定型（劳累型）心绞痛：维拉帕米的负性肌力、频率作用较显，地尔硫卓降低血压、减慢心率较强，二药都可应用。 硝苯地平降低后负荷较明显，其反射性加快心率的作用可能诱发心绞痛，幸长期给药时未见此不良反应。 不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜与β-受体阻断药合用。 心律失常 钙拮抗药治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。 三类钙拮抗药减慢心率的作用程度有差异。 维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用较明显 （硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治疗心律失常） 肥厚性心肌病 肥厚性心肌病时，心肌细胞内Ca2+量超负荷，因此钙拮抗药治疗有效。 能改进舒张功能。 维拉帕米疗效较好，还能减轻左心室流出道狭窄。 充血性心力衰竭 动脉粥样硬化 脑血管疾病及其他 尼莫地平、氟桂嗪等能较显著舒张脑血管，增加脑血流量。治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等有效。 治疗或预防蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛有效，可减少神经后遗症及病死率。 维拉帕米、氟桂嗪等还能有效地预防偏头痛，长期用药三个月以上也可用作治疗，能减轻症状，减少发作频率及发作时间。 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被钙拮抗药所解除 常用尼莫地平、硝苯地平。 支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，急性胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等也有效。 不良反应 其不良反应与其