乙酰胆碱酯酶抑制剂的进展详解.ppt

他克林及其衍生物 (Tacrine） 他克林及其衍生物为第一代可逆性抗胆碱酯酶(AChE)抑制药，通过抑制AChE而增加乙酰胆碱（ACh）的含量。是第一个经美国FDA批准于1993年上市的用于治疗轻中度AD的药物，是目前治疗AD最多、疗效最肯定的药物之一。它既可抑制血浆中的胆碱酯酶，又可抑制组织中的胆碱酯酶。由于其具有高度脂溶性，因此极易通过血脑屏障，是具有中枢和周围活性的可逆性的Ache抑制剂。但会对肝及消化道产生不良反应，引起转氨酶(ALT)升高。 多奈哌齐(Aricept，Donepezil，E-2020） 多奈哌齐为第三代乙酰胆碱酯酶抑制剂其选择性高，易通过血脑屏障且具有较高选择性，对中枢乙酰胆碱酯酶具有可逆性抑制作用，而不具有可以引起全身性不良反应的外周活性。作用时间比他克林长，具有较好的耐受性，无肝毒性。主要用于轻度或中度的AD的治疗1996年7月获美国FDA批准上市，1997年3月成为英国第一个注册治疗AD的药。 卡巴拉汀(Pivastigmine) 卡巴拉汀是第二代长效可逆性非竞争性Ache抑制，该药已于2000年成为第三个通过FDA批准用于治疗AD的药物，现已被获准在欧洲、亚洲及南美洲的一些国家上市。可特异性抑制脑内乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，最显著的效果表现在认知能力上，如记忆力，注意力和方位感，而且对伴有心脏，肝脏以及肾脏等疾病的AD患者也有独特的疗效。 加兰他敏(Galantamine） 加兰他敏是从石蒜科植物中提取的一种生物碱，为AchE的竞争性、可逆性抑制药，选择性抑制中枢的AchE，在神经元和红细胞中比在血液中抑制AchE的能力高50倍，在胆碱能不足的突触后区活性最大。加兰他敏不与蛋白结合，也不受食物和药物的影响。研究显示，加兰他敏治疗轻、中度AD临床有效率为50％ ～60％，疗效与他克林相似，但无肝毒性，耐受性良好，外周胆碱能不良反应轻微。 石杉碱甲(Huperzine) 石杉碱甲是我国从中草药千层塔中分离得到的石松类生物碱，为，属第二代可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，该药对真性胆碱酯酶有选择性抑制作用，抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍。该药易透过血脑屏障进入中枢，口服生物利用度好，选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶且作用持续更长，对外周胆碱能不良反应最弱，对多种认知功能缺陷的动物模型均具有增强、改善的作用。是国内开发最成功和最有前途的治疗AD药物。石杉碱甲还具有明显的神经细胞保护作用，能对抗多种损伤剂造成的细胞凋亡和氧化应激。 目 录 乙酰胆碱简介 阿尔茨海默病简介 乙酰胆碱酯酶抑制剂药物 乙酰胆碱酯酶抑制剂药物研究进展 乙酰胆碱，(简写ACh)，分子式CH3COOCH2CH2N+(CH3)3，是一种神经递质，能特异性地作用于各类胆碱受体，作用广泛。在组织内迅速被胆碱酯酶破坏。在神经细胞中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶）的催化作用下合成的。进入突触间隙的乙酰胆碱作用于突触后膜，可引起受体膜产生动作电位，之后被胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸。 乙酰胆碱酯酶，简称AchE，具有羧肽酶和氨肽酶的活性。乙酰胆碱酯酶参与细胞的发育和成熟，能促进神经元发育和神经再生。脑内的AchE可以有膜结合型和非膜结合型（可溶的）两种形式。AchE可能与细胞的发育和成熟有关，证据是： 许多胚胎组织富含AchE； 各种原发性肿瘤组织及其些癌症病人的血清中AchE的活性增加； AchE与神经系统发生过程关系密切。 阿尔茨海默病(AD)，早期又称老年痴呆症，是最常见的大脑变性性疾病，又称为阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)，以潜隐性起病，进行性恶化，智能渐进性减退为主要临床特征。本病的主要病变部位在大脑，尤其是海马和基底神经核。基底前脑胆碱能神经元、海马和皮层及它们之间的通路，是学习记忆功能的重要结构基础。AD患者基底前脑胆碱能神经元大量损伤或死亡、突触前Ach的合成、ChAT的活性以及对胆碱的摄取能力都明显下降，这些变化程度与患者认知功能损害程度呈正相关。因此认为脑内胆碱能神经系统的退化是AD学习记忆功能减退的主要原因之一。 二、阿尔茨海默病简介 随着人口老龄化发展，该病患者的数量也随之呈上升趋势，已成为继心血管疾病、恶性肿瘤之后威胁老年人生命的第三大疾病，其发病率随年龄增长而增加。阿尔茨海默病已成为困扰很多家庭的常见老年病。卫生部专家介绍，第六次全国人口普查统计，截至2010年底，我国60岁以上的老年人口达到1.78亿，占总人口的13.26%，65岁及以上人口1.19亿，占总人口的8.9%。我国是世界上唯一老龄人口过亿的国家。随着寿命的延长，老年人易患疾病的发病率和伤残率上升，我国60岁以上老年人近半数患有高血压等慢性病，对医疗卫生和保健服务形成较大压力。 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂药物