萘普生的光学拆分法制备.docxVIP

萘普生的光学拆分法制备 一．实验目的 掌握外消旋体的拆分的基本原理与方法； 学习用旋光仪分析手性药物中间体光学纯度的方法。 二．实验原理 萘普生，是临床广泛应用的一种非甾体解热镇痛抗炎药，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、各种轻中度疼痛和宫腔手术、检查镇痛等。其a位含有一个手性中心，因此有一对光学异构体存在。研究表明S-(+)构型萘普生的药理活性是R -(-)的28倍，目前临床应用的萘普生均是S-(+)构型。 化学拆分法是利用外消旋体分子含有的活性基团与某一光学活性试剂（拆分剂）进行反应，生成两种非对映异构体的盐或其它复合物，再利用它们物理性质（如溶解度）和化学性质的不同将两者分开，最后把拆分剂从中分离出去，便可得到单一对映体。 本实验拆分的反应式如下：? 三．仪器与试剂? 实验试剂：外消旋萘普生2.5g、（-）-葡辛胺3.2g、甲醇30mL、盐酸、氢氧化钾、氢氧化钠、三氯甲烷。 实验仪器：旋光仪、熔点仪、磁力搅拌器（带加热控温）、搅拌子、100ml烧瓶、布氏漏斗、烘箱、小勺、冷凝管。 试验流程 （+）-萘普生?（-）-葡辛胺盐的制备 →（+）-萘普生的制备 →（-）-萘普生的消旋化 →（-）-葡新胺的回收精制 五．实验方法 1.（+）-萘普生?（-）-葡辛胺盐的制备 将甲醇30ml、外消旋萘普生2.5g及（-）-葡辛胺3.2g依次投入100ml单口瓶中，搅拌，缓缓加热至55℃，待物料全部溶解后，继续升温至回流，于67℃回流30min。反应毕，停止加热，撤去水浴，继续搅拌，自然降温，约在44℃左右开始有白色颗粒状沉淀析出，待温度降至室温（25℃），停止搅拌，静置10 min，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，于100℃烘干（约10min），得（+）-萘普生?（-）-葡辛胺盐，称重。 2.（+）-萘普生的制备 将上步得到的（+）-萘普生?（-）-葡辛胺盐置烧杯中，加10倍量水（约25ml），滴加5%（1.25mol/L）氢氧化钠溶液至pH大于10，于45℃加热、搅拌0.5h，冷至室温，抽滤，滤饼用水洗涤，抽干，压实，烘干，回收（-）-葡辛胺。滤液用盐酸调节pH 1-2，析出（+）-萘普生，抽滤，滤饼用少量水洗涤，抽干，于100℃烘干（约20min），得纯品，称量，计算收率。测比旋光度。 3.（-）-萘普生的消旋化 （1）将制备得到的（+）-萘普生?（-）-葡辛胺盐母液按上法用5%（1.25mol/L）氢氧化钠溶液碱化至pH大于10，滤去析出的（-）-葡辛胺，滤液以盐酸酸化，调节pH 1-2，得（-）-萘普生。 （2） 将（-）-萘普生置于100ml烧瓶中，加氢氧化钾3.5g、水5ml，加热回流，于130℃反应3h。反应毕，倾注到装有100ml水的烧杯中，以盐酸酸化，析出固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，抽干，干燥，得消旋萘普生，称量，测比旋光度。 4.（-）-葡新胺的回收精制 有制备得到的母液（+）-萘普生?（-）-葡辛胺盐[含（-）-萘普生?（-）-葡辛胺盐]，先经碱化，分出（-）-葡辛胺，将上述回收的（-）-葡辛胺加在一起，加水（1：40），搅拌下用盐酸调pH1-3，使完全溶解，抽滤，除去棕黄色杂质，滤液碱调pH10，使白色沉淀充分析出，抽滤，滤饼用水洗涤至pH 8-9，于90℃烘干，得（-）-葡辛胺，称量，计算回收率（约95%左右）。【mp.124~126℃，[a]D=17.29°（C2，DMSO）】 六.记录内容与方式 1、计算化学产率，包括单程产率和总产率? 2、用旋光度计算ee值(ee=生成目标产物(%)-副产物(%) ) 实验结果记录： 分组 重量（g） 旋光度 回收率 （%） 总产率（%） ee值 （+）-萘普生?（-）-葡辛胺盐 （+）-萘普生 （-）-萘普生 消旋萘普生 精制（-）-葡新胺 七．问题及解决 温度和PH是影响本实验中产品纯度的两个重要因素，因此，严格控制实验的温度和PH是实验成功的关键。本次试验中有多次PH的调节，任何一次PH调节过大或过小都可能导致产品的收率降低。因此，在实验操作过程中应先用广泛试纸粗调，再用精密试纸精调，小心谨慎，循序渐进。 预期结果 实验过程中如无明显的失误，本次试验应能成功拆分，并获得较好的产品回收率。 12临药2班/第四组/袁莉1210611059、颜倩倩1210611062/2016年5月25号